Rola spironolaktonu w niewydolności serca
Autor: Redakcja serwisu
Niewydolność serca jest następstwem schorzeń prowadzących do uszkodzenia miokardium. Jest to złożony problem kliniczny, który na pewnym etapie zawsze daje objawy podmiotowe i przedmiotowe, co zgodnie z definicją jest konieczne, by rozpoznać niewydolność serca. Naturalny przebieg choroby nieuchronnie prowadzi do zgonu chorego. Jednak nowoczesne leczenie niewydolności serca może istotnie przedłużyć życie pacjenta i poprawić jego jakość. Zdecydowana większość metod terapeutycznych dotyczy chorych z niewydolnością serca z obniżoną frakcją wyrzutową lewej komory. Jest to efekt wielu badań klinicznych, które przyniosły dowody naukowe na skuteczność danej metody leczenia. Problematyczne jest postępowanie u chorych z niewydolnością serca i zachowaną frakcją wyrzutową. Aktualnie obowiązujący schemat leczenia poprawiającego rokowanie chorego rozpoczyna się od próby wdrożenia beta-blokera i inhibitora konwertazy angiotensyny (lub sartanu), a następnie antagonisty aldosteronu czy iwabradyny. W wybranych grupach chorych można rozważać leczenie inwazyjne. Jedną z lepiej poznanych substancji w farmakoterapii niewydolności serca jest spironolakton, dla którego mamy dowody naukowe na jego skuteczność w obu grupach pacjentów: z obniżoną i zachowaną frakcją wyrzutową lewej komory.
Patofizjologia
Aldosteron jest hormonem biorącym istotny udział w patofizjologii niewydolności serca bez względu na wartość frakcji wyrzutowej lewej komory. Może powodować przerost lewej komory, dysfunkcję śródbłonka, włóknienie miokardium, jest też związany ze stresem oksydacyjnym. Z kolei przewlekła aktywacja układu renina-angiotensyna-aldosteron (układ RAA) występująca w tej grupie chorych może przyczyniać się do progresji niewydolności serca. Co ciekawe, sama blokada układu RAA przez inhibitory konwertazy angiotensyny (ang. ACEI) lub sartany nie powoduje zmniejszenia poziomu aldosteronu. Konieczne jest zastosowanie bezpośredniego antagonisty dla tego hormonu. Dlatego w algorytmie farmakoterapii spironolakton jest jednym z podstawowych leków, które powinny być zastosowane u chorego, przy braku przeciwwskazań. Posiadamy dane naukowe dla spironolaktonu zarówno w grupie chorych z niewydolnością serca z obniżoną frakcją wyrzutową lewej komory, jak i z zachowaną frakcją wyrzutową. Jest to tym bardziej istotne, iż dla większości leków brakuje mocnych dowodów naukowych dla chorych z niewydolnością serca i zachowaną frakcją wyrzutową lewej komory.
Niewydolność serca z obniżoną frakcją wyrzutową lewej komory
Badanie RALES
Do tego badania włączono 1663 chorych z niewydolnością serca z obniżoną frakcją wyrzutową lewej komory (≤35%) już leczonych ACEI. Początkowo stosowano dawkę spironolaktonu 25 mg, po 8 tygodniach zwiększano do 50 mg. W przypadku pojawienia się hiperkaliemii można było zredukować dawkę leku. Pierwszorzędowym punktem końcowym był zgon z jakiejkolwiek przyczyny. Ponadto oceniano m.in.: częstość wystąpienia zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, hospitalizacje z jakiejkolwiek przyczyny, czy zmianę klasy NYHA. Badanie przerwano przedwcześnie z uwagi na istotnie większą śmiertelność w grupie placebo (większe ryzyko zgonu o 30%).
Mniejsza ilość zgonów w grupie spironolaktonu wynikała głównie z rzadziej występujących epizodów pogorszenia niewydolności serca i zmniejszenia ilości nagłych zgonów sercowych (w grupie spironolaktonu ryzyko mniejsze o 35%, p <0,001). Ponadto w grupie spioronolaktonu stwierdzono mniejszą częstość ponownych hospitalizacji z powodu niewydolności serca (o 35%) i poprawę w klasie NYHA (1). Pozytywny efekt leczenia stwierdzano już po 2–3 miesiącach i utrzymywał się on przez cały okres obserwacji, tj. 24 miesiące. Częstym działaniem niepożądanym leku była hiperkaliemia (istotnie więcej przypadków w grupie spironolaktonu), jednak poważna hiperkaliemia były równie częsta w grupie leku i w grupie placebo. Warto pamiętać, że większość chorych z niewydolnością serca otrzymuje też klasyczne diuretyki wypłukujące potas. A zatem spironolakton może stanowić uzupełnienie lub nawet alternatywę dla suplementacji potasu. U mężczyzn obserwowano także ginekomastię częściej niż w grupie placebo. Na podstawie tego badania spironolakton został włączony do wytycznych jako jeden z podstawowych leków w niewydolności serca z obniżoną frakcją wyrzutową lewej komory (2).
Niewydolność serca z zachowaną frakcją wyrzutową lewej komory
Z uwagi na częstą etiologię niewydolności serca z zachowaną frakcją wyrzutową lewej komory (m.in. nadciśnienie tętnicze, przerost miokardium), spironolakton odgrywa ważną rolę w farmakoterapii w tej podgrupie pacjentów. Powoduje redukcję przerostu mięśnia sercowego, zmniejsza objętość lewej komory i zmniejsza ciśnienie napełniania lewej komory. Może także hamować włóknienie i poprawiać funkcję śródbłonka.
W badaniu Aldo-DHF oceniano wpływ spironolaktonu na dysfunkcję rozkurczową lewej komory (często występująca u chorych z wywiadem nadciśnienia, przerostem lewej komory, przewlekłym niedokrwieniem miokardium). Do badania włączono 422 chorych i randomizowano ich do leczenia spironolaktonem oraz do grupy placebo. Po dwunastomiesięcznej obserwacji stwierdzono poprawę parametrów funkcji rozkurczowej lewej komory w grupie spironolaktonu w porównaniu z chorymi otrzymującymi placebo (3).
W dużym randomizowanym badaniu TOPCAT, do którego włączono 3445 chorych z zachowaną frakcją wyrzutową lewej komory (≥ 45%), w grupie spironolaktonu obserwowano istotnie niższy poziom NT-proBNP, jednak nie przełożyło się to na punkt końcowy pod postacią redukcji zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych, powtórnych hospitalizacji z powodu niewydolności serca (4).
W metaanalizie 14 badań dla spironolaktonu w grupie chorych z zachowaną frakcją wyrzutową lewej komory wśród badanych aktywnie leczonych stwierdzono mniejszą częstość hospitalizacji z powodu niewydolności serca (o 17%), poprawę funkcji rozkurczowej lewej komory i jakości życia. Nie wykazano poprawy w zakresie zgonów z jakiejkolwiek przyczyny (5).
Brakuje jednoznacznych danych z dużych badań klinicznych, co do wpływu leków rutynowo stosowanych w niewydolności serca z obniżoną frakcją wyrzutową lewej komory, dla chorych z zachowaną kurczliwością. Badania dotyczące pojedynczych leków, w tym spironolaktonu, wykazywały m.in. poprawę funkcji rozkurczowej czy rzadsze hospitalizacje. Dlatego wytyczne nie precyzują jednoznacznie wskazań dla poszczególnych preparatów. Przyjmuje się, że leczenie tej grupy chorych powinno być podobne jak w przypadku obniżonej frakcji wyrzutowej, zwłaszcza że większość chorych ma szereg schorzeń współistniejących i wymaga kompleksowej farmakoterapii (2). Warto w schemacie leczenia uwzględnić spironolakton, gdyż jako jeden z niewielu leków ma wykazaną skuteczność w tej grupie chorych.
Zaburzenia rytmu serca w niewydolności serca
Częstym problemem w grupie pacjentów z niewydolnością serca są arytmie komorowe, zarówno pod postacią pobudzeń dodatkowych, aż po zagrażające życiu częstoskurcze komorowe. W małym badaniu obejmującym 35 chorych stwierdzono, że spironolakton redukował ilość dodatkowych pobudzeń komorowych i epizody nieutrwalonego częstoskurczu komorowego u chorych z niewydolnością serca (6). W cytowanym badaniu RALES spironolakton zmniejszał istotnie częstość nagłych zgonów (najczęstsza etiologia w tej grupie chorych wiąże się z arytmiami komorowymi) (1). Wytyczne jasno precyzują rolę spironolaktonu w kontekście arytmii komorowych. Jest on wskazany u chorych z niewydolnością serca i komorowymi zaburzeniami rytmu serca obok beta-blokerów i ACEI celem zmniejszania ryzyka nagłych zgonów (2).
Podsumowanie
Spironolakton ma silną pozycję w leczeniu chorych z niewydolnością serca zarówno z obniżoną frakcją wyrzutową lewej komory, jak i zachowaną frakcją wyrzutową. Jego korzystny wpływ na szereg patomechanizmów występujących w niewydolności serca przekłada się na korzyści kliniczne i poprawę rokowania u chorych.
Dr n. med. Piotr Kusak
Piśmiennictwo:
1. Bertram P., et al. The Effect of Spironolactone on Morbidity and Mortality in Patients with Severe Heart Failure. N Engl J Med 1999; 341:709–717.
2. Ponikowski P, i wsp. Wytyczne ESC dotyczące diagnostyki i leczenia ostrej i przewlekłej niewydolności serca w 2016 roku. Kardiologia Polska 2016; 74: 1037–1147.
3. Edelmann F., et al; Aldo-DHF Investigators. Effect of spironolactone on diastolic function and exercise capacity in patients with heart failure with preserved ejection fraction: the Aldo-DHF randomized controlled trial. JAMA 2013;309:781–91.
4. Pitt B., et al; TOPCAT Investigators. Spironolactone for Heart Failure with Preserved Ejection Fraction. N Engl J Med 2014;370:1383–92.
5. Chen Y. et. al. Effects of mineralocorticoid receptor antagonists in patients with preserved ejection fraction: a meta-analysis of randomized clinical trials. BMC Med 2015;13:10.
6. Ramires F., et al. Effect of Spironolactone on ventricular arrhythmias in congestive heart failure secondary to idiopathic dilated or to ischemic cardiomyopathy. Am. J. of Cardiology; 2000; 85: 1207–1211.
Patofizjologia
Aldosteron jest hormonem biorącym istotny udział w patofizjologii niewydolności serca bez względu na wartość frakcji wyrzutowej lewej komory. Może powodować przerost lewej komory, dysfunkcję śródbłonka, włóknienie miokardium, jest też związany ze stresem oksydacyjnym. Z kolei przewlekła aktywacja układu renina-angiotensyna-aldosteron (układ RAA) występująca w tej grupie chorych może przyczyniać się do progresji niewydolności serca. Co ciekawe, sama blokada układu RAA przez inhibitory konwertazy angiotensyny (ang. ACEI) lub sartany nie powoduje zmniejszenia poziomu aldosteronu. Konieczne jest zastosowanie bezpośredniego antagonisty dla tego hormonu. Dlatego w algorytmie farmakoterapii spironolakton jest jednym z podstawowych leków, które powinny być zastosowane u chorego, przy braku przeciwwskazań. Posiadamy dane naukowe dla spironolaktonu zarówno w grupie chorych z niewydolnością serca z obniżoną frakcją wyrzutową lewej komory, jak i z zachowaną frakcją wyrzutową. Jest to tym bardziej istotne, iż dla większości leków brakuje mocnych dowodów naukowych dla chorych z niewydolnością serca i zachowaną frakcją wyrzutową lewej komory.
Niewydolność serca z obniżoną frakcją wyrzutową lewej komory
Badanie RALES
Do tego badania włączono 1663 chorych z niewydolnością serca z obniżoną frakcją wyrzutową lewej komory (≤35%) już leczonych ACEI. Początkowo stosowano dawkę spironolaktonu 25 mg, po 8 tygodniach zwiększano do 50 mg. W przypadku pojawienia się hiperkaliemii można było zredukować dawkę leku. Pierwszorzędowym punktem końcowym był zgon z jakiejkolwiek przyczyny. Ponadto oceniano m.in.: częstość wystąpienia zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, hospitalizacje z jakiejkolwiek przyczyny, czy zmianę klasy NYHA. Badanie przerwano przedwcześnie z uwagi na istotnie większą śmiertelność w grupie placebo (większe ryzyko zgonu o 30%).
Mniejsza ilość zgonów w grupie spironolaktonu wynikała głównie z rzadziej występujących epizodów pogorszenia niewydolności serca i zmniejszenia ilości nagłych zgonów sercowych (w grupie spironolaktonu ryzyko mniejsze o 35%, p <0,001). Ponadto w grupie spioronolaktonu stwierdzono mniejszą częstość ponownych hospitalizacji z powodu niewydolności serca (o 35%) i poprawę w klasie NYHA (1). Pozytywny efekt leczenia stwierdzano już po 2–3 miesiącach i utrzymywał się on przez cały okres obserwacji, tj. 24 miesiące. Częstym działaniem niepożądanym leku była hiperkaliemia (istotnie więcej przypadków w grupie spironolaktonu), jednak poważna hiperkaliemia były równie częsta w grupie leku i w grupie placebo. Warto pamiętać, że większość chorych z niewydolnością serca otrzymuje też klasyczne diuretyki wypłukujące potas. A zatem spironolakton może stanowić uzupełnienie lub nawet alternatywę dla suplementacji potasu. U mężczyzn obserwowano także ginekomastię częściej niż w grupie placebo. Na podstawie tego badania spironolakton został włączony do wytycznych jako jeden z podstawowych leków w niewydolności serca z obniżoną frakcją wyrzutową lewej komory (2).
Niewydolność serca z zachowaną frakcją wyrzutową lewej komory
Z uwagi na częstą etiologię niewydolności serca z zachowaną frakcją wyrzutową lewej komory (m.in. nadciśnienie tętnicze, przerost miokardium), spironolakton odgrywa ważną rolę w farmakoterapii w tej podgrupie pacjentów. Powoduje redukcję przerostu mięśnia sercowego, zmniejsza objętość lewej komory i zmniejsza ciśnienie napełniania lewej komory. Może także hamować włóknienie i poprawiać funkcję śródbłonka.
W badaniu Aldo-DHF oceniano wpływ spironolaktonu na dysfunkcję rozkurczową lewej komory (często występująca u chorych z wywiadem nadciśnienia, przerostem lewej komory, przewlekłym niedokrwieniem miokardium). Do badania włączono 422 chorych i randomizowano ich do leczenia spironolaktonem oraz do grupy placebo. Po dwunastomiesięcznej obserwacji stwierdzono poprawę parametrów funkcji rozkurczowej lewej komory w grupie spironolaktonu w porównaniu z chorymi otrzymującymi placebo (3).
W dużym randomizowanym badaniu TOPCAT, do którego włączono 3445 chorych z zachowaną frakcją wyrzutową lewej komory (≥ 45%), w grupie spironolaktonu obserwowano istotnie niższy poziom NT-proBNP, jednak nie przełożyło się to na punkt końcowy pod postacią redukcji zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych, powtórnych hospitalizacji z powodu niewydolności serca (4).
W metaanalizie 14 badań dla spironolaktonu w grupie chorych z zachowaną frakcją wyrzutową lewej komory wśród badanych aktywnie leczonych stwierdzono mniejszą częstość hospitalizacji z powodu niewydolności serca (o 17%), poprawę funkcji rozkurczowej lewej komory i jakości życia. Nie wykazano poprawy w zakresie zgonów z jakiejkolwiek przyczyny (5).
Brakuje jednoznacznych danych z dużych badań klinicznych, co do wpływu leków rutynowo stosowanych w niewydolności serca z obniżoną frakcją wyrzutową lewej komory, dla chorych z zachowaną kurczliwością. Badania dotyczące pojedynczych leków, w tym spironolaktonu, wykazywały m.in. poprawę funkcji rozkurczowej czy rzadsze hospitalizacje. Dlatego wytyczne nie precyzują jednoznacznie wskazań dla poszczególnych preparatów. Przyjmuje się, że leczenie tej grupy chorych powinno być podobne jak w przypadku obniżonej frakcji wyrzutowej, zwłaszcza że większość chorych ma szereg schorzeń współistniejących i wymaga kompleksowej farmakoterapii (2). Warto w schemacie leczenia uwzględnić spironolakton, gdyż jako jeden z niewielu leków ma wykazaną skuteczność w tej grupie chorych.
Zaburzenia rytmu serca w niewydolności serca
Częstym problemem w grupie pacjentów z niewydolnością serca są arytmie komorowe, zarówno pod postacią pobudzeń dodatkowych, aż po zagrażające życiu częstoskurcze komorowe. W małym badaniu obejmującym 35 chorych stwierdzono, że spironolakton redukował ilość dodatkowych pobudzeń komorowych i epizody nieutrwalonego częstoskurczu komorowego u chorych z niewydolnością serca (6). W cytowanym badaniu RALES spironolakton zmniejszał istotnie częstość nagłych zgonów (najczęstsza etiologia w tej grupie chorych wiąże się z arytmiami komorowymi) (1). Wytyczne jasno precyzują rolę spironolaktonu w kontekście arytmii komorowych. Jest on wskazany u chorych z niewydolnością serca i komorowymi zaburzeniami rytmu serca obok beta-blokerów i ACEI celem zmniejszania ryzyka nagłych zgonów (2).
Podsumowanie
Spironolakton ma silną pozycję w leczeniu chorych z niewydolnością serca zarówno z obniżoną frakcją wyrzutową lewej komory, jak i zachowaną frakcją wyrzutową. Jego korzystny wpływ na szereg patomechanizmów występujących w niewydolności serca przekłada się na korzyści kliniczne i poprawę rokowania u chorych.
Dr n. med. Piotr Kusak
Piśmiennictwo:
1. Bertram P., et al. The Effect of Spironolactone on Morbidity and Mortality in Patients with Severe Heart Failure. N Engl J Med 1999; 341:709–717.
2. Ponikowski P, i wsp. Wytyczne ESC dotyczące diagnostyki i leczenia ostrej i przewlekłej niewydolności serca w 2016 roku. Kardiologia Polska 2016; 74: 1037–1147.
3. Edelmann F., et al; Aldo-DHF Investigators. Effect of spironolactone on diastolic function and exercise capacity in patients with heart failure with preserved ejection fraction: the Aldo-DHF randomized controlled trial. JAMA 2013;309:781–91.
4. Pitt B., et al; TOPCAT Investigators. Spironolactone for Heart Failure with Preserved Ejection Fraction. N Engl J Med 2014;370:1383–92.
5. Chen Y. et. al. Effects of mineralocorticoid receptor antagonists in patients with preserved ejection fraction: a meta-analysis of randomized clinical trials. BMC Med 2015;13:10.
6. Ramires F., et al. Effect of Spironolactone on ventricular arrhythmias in congestive heart failure secondary to idiopathic dilated or to ischemic cardiomyopathy. Am. J. of Cardiology; 2000; 85: 1207–1211.