Co w artykule:

• Zespół przewlekłego zmęczenia versus przewlekłe zmęczenie po zachorowaniu na COVID-19.
• Charakterystyczne objawy zespołu przewlekłego zmęczenia.
• Wiemy już więcej - burza cytokinowa.
• Szansa na skuteczną interwencję w zespole przewlekłego zmęczenia w przebiegu zespołu post-COVID.
• Zasady badania i kwalifikacji pacjentów.

Wstęp

Zmęczenie jest częstym problemem zgłaszanym przez pacjentów, zwłaszcza w chorobach reumatycznych. W ostatnim czasie obserwowalny jest wzrost tego zjawiska u pacjentów po przebytym COVID-19, co jeszcze bardziej zintensyfikowało i rozpowszechniło tę problematykę.

W chwili obecnej nie dysponujemy skuteczną farmakoterapią w zespole przewlekłego zmęczenia w przebiegu zespołu post-COVID, dlatego też projekt badawczy dedykowany tej grupie pacjentów jest szansą dla chorych na skuteczną interwencję. W badaniu będą stosowane: farmakoterapia pregabaliną, rehabilitacja i terapia neuropsychologiczna.

Zespół przewlekłego zmęczenia versus przewlekłe zmęczenie po zachorowaniu na COVID-19

W odróżnieniu od zespołu przewlekłego zmęczenia (ang. myalgic encephalomyelitis/chronic fatigue syndrome ‒ ME/CFS), który charakteryzuje się poczuciem stałego lub nawracającego zmęczenia, nieadekwatnego do wykonanego wysiłku oraz niepoznaną etiologią ‒ u chorych po zachorowaniu na COVID-19 czynnikiem spustowym jest zachorowanie na chorobę infekcyjną.

Choroba prowadzi do zmniejszenia dotychczasowej aktywności zawodowej oraz społecznej, powodując znaczne obniżenie jakości życia pacjentów i ich rodzin. Pacjenci po przechorowaniu COVID-19 często cierpią na przewlekłe zmęczenie, problemy poznawcze nazywane „mgłą mózgową”. Zgłaszane są też: bóle głowy, zaburzenia snu, bóle mięśni i stawów, złe samopoczucie po wysiłku, nietolerancję ortostatyczną, tachyarytmię, dolegliwości żołądkowo-jelitowe i inne.

Niektóre dowody w literaturze wskazują, iż objawy przewlekłego zmęczenia po zachorowaniu na COVID-19 częściej występują u kobiet, a także u osób, które były w cięższym stanie oraz pacjentów, którzy mają odnotowaną w wywiadzie chorobową historię astmy, przewlekłą obturacyjną chorobę płuc czy też objawy depresji. Jednak wiemy również z literatury, że wiele osób nie ma żadnego z tych czynników ryzyka (1).

Co mówią badania

Metaanaliza 57 badań z udziałem ponad 250 tys. osób wykazała, że trwające objawy upośledzające funkcjonalną mobilność utrzymywały się u 43% osób z ostrym COVID-19 przez co najmniej 6 miesięcy po ostrym zakażeniu (2), z czego po ostrym zachorowaniu na COVID-19 szacuje się, że 13‒45% spełnia definicję przypadku ME/CFS według National Academy of Medicine (3-5). Zespół przewlekłego zmęczenia również w wywiadzie wielu osób występował po zachorowaniu na chorobę zakaźną, po której nastąpiły: zmęczenie, zaburzenia poznawcze (potwierdzone w obiektywnych testach) i ból.

Charakterystyczne objawy zespołu przewlekłego zmęczenia

Nasilenie objawów i upośledzenie funkcji mogą się znacznie różnić u poszczególnych osób. Upośledzenie funkcji u osób z ME/CFS może być nawet większe niż u osób z zastoinową niewydolnością serca i depresją; niektóre osoby są w stanie wypełniać swoich głównych obowiązków w pracy i w domu, choć są osłabione; inni pozostają leżący i niejako „przykuci” do łóżka lub domu i niezdolni do pracy. U większości osób z ME/CFS objawy mają charakter cykliczny, z kilkoma względnie „dobrymi” dniami i częstymi „złymi” dniami. Objawy charakterystycznie pogarszają się po infekcji, stresie, wysiłku fizycznym, długotrwałej pozycji pionowej. Zaburzenia poznawcze i emocjonalne zazwyczaj powodują pogorszenie wszystkich objawów choroby. Stan ten, zwany złym samopoczuciem powysiłkowym, jest główną cechą choroby.

Dysfunkcja układu autonomicznego

U chorych z ME/CFS bardzo często występuje dysfunkcja układu autonomicznego (zwłaszcza zespół posturalnej tachykardii ortostatycznej), ale i różne schorzenia reumatologiczne (zwłaszcza fibromialgia), deficyty neurologiczne (takie jak nadwrażliwość czuciowa i neuropatia małych włókien), wtórna depresja i lęk, nowe lub nasilone zaburzenia alergiczne, endometrioza oraz zaburzenia snu ‒ sen niedający odpoczynku.

Do osiowych objawów zespołu należą: nasilenie zmęczenia na skutek podejmowanego wysiłku fizycznego lub umysłowego, który był wcześniej tolerowany przez pacjenta oraz utrudniona regeneracja po wysiłku; ból mięśni, pogorszenie sprawności intelektualnej, koncentracji, ogólny niepokój, zawroty głowy, zaburzenia snu, objawy grypopodobne, spadek apetytu, nudności.

Dysautonomia

Bardzo ważnym objawem jest dysautonomia przejawiająca się przede wszystkim pod postacią nietolerancji pionizacji. U chorych tych po nagłej pionizacji albo długim przebywaniu w pozycji stojącej mogą wystąpić zawroty głowy, zaburzenia równowagi, dezorientacja, omdlenia, pocenie, kołatanie serca i osłabienie.

Mgła mózgowa

Kolejnym problemem zgłaszanym przez chorych jest „mgła mózgowa”. Zaburzenia funkcji poznawczych, występujące głównie pod postacią zaburzeń pamięci krótkotrwałej, problemów z koncentracją i uwagą, brakiem zdolności do „zebrania” myśli i zaplanowania działania, problemów z przypomnieniem sobie słów i innych. Wysiłek może pogarszać te objawy. Pacjenci mają również bóle głowy, mięśni, osłabienie siły mięśniowej, drżenie, skurcze mięśni, hipermobilność w stawach, zespół niespokojnych nóg. Chorzy z zespołem zmęczenia mogą również mieć nawracające objawy grypopodobne w wywiadzie, wydłużony okres rekonwalescencji po infekcjach, bóle gardła, poty, uczucie „bycia chorym”.

Większość objawów w zespole przewlekłego zmęczenia i long-COVID jest podobna. Jednak można zauważyć pewne istotne odrębności. I tak, osłabienie węchu i smaku, wysypka, wypadanie włosów są częste w przypadku objawów long-COVID, ale rzadko zgłaszane są przez osoby z ME/CFS. Z kolei bolesne węzły chłonne, nadwrażliwość na substancje chemiczne i szum w uszach są dość powszechne w ME/CFS, ale incydentalne w przypadku long-COVID. Główny objaw ME/CFS, złe samopoczucie po wysiłku, jest również często zgłaszany przez osoby z long-COVID (5).

Wiemy już więcej - burza cytokinowa

Mehta i wsp. w 2020 roku odkryli, że pacjenci, którzy zarażają się SARS-CoV-2, wykazują tzw. burzę cytokinową (6). Burza cytokinowa jest potencjalnie śmiertelną chorobą immunologiczną charakteryzującą się aktywacją komórek układu odpornościowego na wysokim poziomie i nadmiernym wytwarzaniem cytokin zapalnych i mediatorów chemicznych. Uważa się, że jest to główna przyczyna ciężkości przebiegu choroby i śmierci u pacjentów z COVID-19 i jest związana z wysokim poziomem krążących cytokin zapalnych, ciężką limfopenią, zakrzepicą i masywnym naciekiem komórek jednojądrzastych w wielu narządach. Naukowcy udowodnili, że pacjenci z COVID-19 mają podwyższony poziom interleukiny (IL)-2, IL-7, czynnika stymulującego tworzenie kolonii granulocytów (G-CSF), interferonu-γ (IFN-γ), białka chemotaktycznego monocytów 1 (MCP-1), białka zapalnego makrofagów α (MIP-1α) i czynnika martwicy nowotworu α (TNF-α). Zaobserwowano również, że poziomy wyżej wymienionych cytokin zapalnych były istotnie wyższe wśród pacjentów z COVID-19 na oddziałach intensywnej opieki medycznej (OIOM) w porównaniu z pacjentami nieprzebywający na OIOM-ie. W porównaniu ze zdrowymi osobami dorosłymi, zarówno pacjenci przebywający na OIOM-ie, jak i nieprzebywający na OIOM-ie wykazywali podwyższone poziomy w surowicy IL-1β, antagonisty receptora interleukiny-1 (IL-1RA), IL-7, IL-8, IL-9, IL-10, czynnika wzrostu fibroblastów 2 (FGF2), G-CSF, czynnika stymulującego tworzenie kolonii granulocytów i makrofagów (GM-CSF), IFN-γ, IP-10, MCP-1, MIP-1β, płytkopochodnego czynnika wzrostu (PDGF), TNF-α i czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGF) (7). Odkrycia sugerują, że u chorych z COVID-19 dochodzi do wzorca nadmiernego zapalenia, któremu towarzyszą powikłania, takie jak niewydolność wielonarządowa. Ponadto, zakażenie SARS-CoV-2 wiąże się z opóźnioną ekspresją sygnalizacji IFN, która jest kluczową częścią wrodzonej obrony przed infekcjami wirusowymi. W odpowiedzi na wirusowy kwas nukleinowy następująca później wewnątrzkomórkowa kaskada sprzyja syntezie IFN (8). Postawiono zatem hipotezę, że ta wirusowa produkcja IFN odgrywa krytyczny aspekt w „burzy cytokinowej” występującej u pacjentów z COVID-19. Szereg badań naukowych potwierdził także związek między zaburzeniami funkcjonowania układu immunologicznego a wystąpieniem zespołu przewlekłego zmęczenia. W odpowiedzi na czynnik zapalny bądź wirusowy dochodzi do obniżenia stężenia immunoglobulin i podwyższenia aktywności cytokin. Badania Hickie i wsp. z 2006 roku czy Vollmer-Conna i wsp. z 2008 roku potwierdziły, że na rokowanie i wyniki po zakażeniu wirusowym ma wpływ polimorfizm genu IFN-γ +874 T/A oraz genu IL-10-592C/A. Uważa się, że zmiany te wpływają na ciężkość choroby i zwiększoną produkcję cytokin zapalnych (9, 10). Piraino i wsp. odkryli powiązania między polimorfizmami w genach cytokin a powikłaniami poinfekcyjnymi, takimi jak: zmęczenie, ból, zaburzenia kognitywne czy zaburzenia nastroju z IL-10. Ponadto naukowcy odkryli, że zwiększone odczucie zmęczenia po infekcji było związane z allelem T polimorfizmu IFN-γ +874 T/A. Społeczność medyczna zauważyła dużą liczbę pacjentów doświadczających uporczywego zmęczenia po zakażeniu wirusem SARS-CoV-2 (11).

Islam i wsp. zbadali przypadki zmęczenia pozakaźnego i zasugerowali, że wzrost poziomu cytokin doświadczany przez pacjentów z COVID-19 może przyczyniać się do rozwoju długotrwałego zmęczenia (12).

Szansa na skuteczną interwencję w zespole przewlekłego zmęczenia w przebiegu zespołu post-COVID

Obecnie brak jest znanej farmakoterapii o udowodnionej skuteczności w zespole przewlekłego zmęczenia w przebiegu zespołu post-COVID. Z tego powodu szansa na skuteczną interwencję będzie korzyścią dla pacjenta. Proponujemy pacjentom udział w projekcie dla osób z zespołem przewlekłego zmęczenia po przebytym zakażeniu COVID-19. W badaniu będą stosowane: farmakoterapia pregabaliną, rehabilitacja i terapia neuropsychologiczna.

Zasady badania i kwalifikacji pacjentów

Farmakoterapia pregabaliną

Farmakoterapia pregabaliną w badanych dawkach jest szeroko stosowana w leczeniu innych chorób, jest uznana za terapię o niskim ryzyku. Brytyjskie Stowarzyszenie CFS/ME ustaliło, że pregabalina ma dobrą efektywność w zespole przewlekłego zmęczenia. Według Crofford i wsp. pregabalina w dawce 300 i 450 mg/dobę wiązała się ze znaczną poprawą parametrów, takich jak: jakość snu, zmęczenie i ogólnymi miarami zmian u pacjentów z fibromialgią w porównaniu z placebo oraz że 450 mg/dobę pregabaliny jest skuteczne w leczeniu fibromialgii, zmniejszeniu objawów bólu, zaburzeń snu i zmęczenia w porównaniu z placebo. Pacjenci z fibromialgią, którzy odpowiedzieli na pregabalinę, wykazywali znaczne zmniejszenie wielu objawów związanych ze zmęczeniem, a obecność współistniejącego zespołu przewlekłego zmęczenia nie była związana z brakiem odpowiedzi na pregabalinę (13). Udział mechanizmów zapalnych w patogenezie fibromialgii jest coraz częściej sugerowany, udokumentowano podwyższone poziomy m.in.: IL-6, TNF-α, IL-1β i IL-27, IL-6, TNF-α, IL-1RA i IL-2. W związku z powyższym chcemy zbadać skuteczność pregabaliny w PCS i ewentualne jej działanie w zespole zmęczenia i jej rolę przeciwzapalną (14).

Wielomodalna rehabilitacja

Dodatkową bezpośrednią korzyścią dla pacjentów będzie przewidziana w badaniu wielomodalna rehabilitacja. Program rehabilitacji opracowany był w oparciu o dotychczasowe doświadczenia ośrodka w rehabilitacji pacjentów z zespołem post-COVID. Wszyscy pacjenci przez 12 tygodni będą wykonywać samodzielny trening z cotygodniowym nadzorem fizjoterapeuty. Połowa pacjentów dodatkowo otrzyma kompleksową opiekę rehabilitacyjną w postaci 6-tygodniowego turnusu rehabilitacyjnego pod okiem fizjoterapeuty, 6-tygodniowej zindywidualizowanej telerehabilitacji i 12-tygodniowej psychoterapii. Pozostali pacjenci będą mieli możliwość wzięcia udziału w analogicznym programie po zakończeniu swojego udziału w badaniu.

Kinezyterapia ma działanie przeciwdepresyjne, poprawia nastrój, zmniejsza poziom lęku, znalazła również zastosowanie w zespole przewlekłego zmęczenia (15-17). Ponadto, istnieją zalecenia NICE, by w zespole przewlekłego zmęczenia stosować stopniowany wysiłek fizyczny (18). Terapia poznawczo-behawioralna również jest zalecana przez NICE w terapii przewlekłego zmęczenia i razem z ćwiczeniami o stopniowanej gradacji zmniejsza objawy chronicznego zmęczenia. Brakuje za to badań opisujących wpływ terapii poznawczo-behawioralnej, terapii biofeedback oraz fizjoterapii na zespół przewlekłego zmęczenia u osób, które chorowały na COVID-19.

Kto może wziąć udział w badaniu

W badaniu mogą wziąć udział osoby w wieku od 18 do 65 lat włącznie w chwili podpisywania świadomej zgody, u których objawy zespołu przewlekłego zmęczenia utrzymują się po upływie minimum 6 miesięcy od udokumentowanego wykrycia infekcji SARS-CoV-2 (dokument potwierdzający przebytą chorobę, w tym dodatni wynik testu PCR lub antygenowego, dokumentacja medyczna stwierdzająca zakażenie, certyfikat ozdrowieńca; warunek uznaje się za spełniony także w przypadku udokumentowanego zakażenia bezobjawowego).

Cel badania

Przedstawiony projekt ma dać odpowiedź na pytania o wskazania diagnostyczne (ocena czynników zapalnych) i lecznicze pacjentów z objawem przewlekłego zmęczenia po zachorowaniu na COVID-19, czyli wpływu leczenia pregabaliną i rehabilitacji na ewentualną poprawę objawów zespołu przewlekłego zmęczenia oraz parametrów zapalnych.

Bezpośrednią korzyścią dla pacjenta jest nadzór lekarza na przestrzeni 6 miesięcy trwania badania i pogłębiona diagnostyka psychiatryczna i psychologiczna.

---

dr hab. n. med. Beata Tarnacka, prof. NIGRiR
Kierownik Kliniki Rehabilitacji Wydziału Lekarskiego, Narodowy Instytut Geriatrii Reumatologii i Rehabilitacji im. prof. dr hab. Eleonory Richter w Warszawie

Dr n. med. Anna Jopowicz
II Klinika Neurologiczna - Instytut Psychiatrii i Neurologii