Czas na zmiany. Trendy epidemiologiczne a inwazyjna choroba meningokokowa
Autor: Redakcja serwisu
Zakażenia inwazyjne wywołane przez Neisseria menigitidis należą do chorób budzących największe poruszenie w środowisku medyków ze względu na gwałtowny przebieg i dużą śmiertelność. Doświadczenie uczy, że wyniki leczenia chorego z inwazyjną chorobą meningokokową (IChM) zależą nie tyle od zastosowanej terapii, lecz także od szybkiego zgłoszenia się do lekarza, rozpoznania IChM oraz wdrożenia leczenia za pomocą antybiotyku i płynoterapii. Rokowanie zależy zatem głównie od przypadkowych okoliczności i zawodnego czynnika ludzkiego.
Epidemiologia meningokoków jest zmienna i trudna do przewidzenia. Spośród kilkunastu serotypów meningokoków wyróżnić należy 5 głównych, patogennych dla człowieka, zdolnych wywoływać np. posocznicę lub neuroinfekcję. Należą do nich serotypy A, B, C, W oraz Y. Pojawiają się również doniesienia, głównie z krajów Afryki, o przypadkach zakażeń serotypem X. Najnowsze dane ECDC wskazują, że najczęstszym meningokokiem izolowanym od chorych jest serotyp B (obecny u 51% pacjentów), jednak niepokój budzi fakt zwiększania się odsetka izolatów serotypu W, który obecnie stanowi drugą co do częstości przyczynę IChM w Europie (17% pacjentów w roku 2017). Niewiele mniej rejestruje się zakażeń serotypem C – 16%, oraz Y – 12% [1]. Jeszcze kilkanaście lat temu zachorowania wywołane przez serotyp W należały do rzadkości, stanowiąc poniżej 5% przypadków inwazyjnej choroby meningokokowej. Pierwszym istotnym ogniskiem epidemicznym IChM o etiologii Men W było kilkaset zachorowań wśród pielgrzymów udających się do Mekki w 2000 r. Wywołane zostały przez hiperwirulentny szczep określany jako MenW:cc11 – kompleks klonalny 11 w sekwencji typu 11 (cc11) [2]. Meningokoki często podlegają spontanicznym mutacjom zmieniającym szeroko ich różnorodność i inwazyjność, nawet w obrębie jednego serotypu. W tym przypadku pojawienie się MenW:cc11 skutkowało jego szybkim rozprzestrzenieniem się na niemal wszystkie kontynenty. Ostatnie dane wskazują, że ten serotyp zaczął dominować w niektórych krajach (m.in. Argentyna, Australia, Chile). W obrębie afrykańskiego pasa meningokokowego odnotowano czterokrotne zwiększenie liczby chorych na IChM o etiologii Men W, w Europie liczba zakażonych tym serotypem zwiększyła się trzykrotnie w ciągu ostatnich czterech lat [2, 3]. Dane dotyczące przebiegu zakażenia wskazują na bardziej dynamiczny, cięższy przebieg choroby z niespecyficznymi objawami początkowymi (nieżyt żołądkowo-jelitowy, zapalenie płuc, zapalenie nagłośni, zapalenie stawów) z szybką progresją i większym zagrożeniem zgonem. Według danych KORUN w 2019 roku – jak poprzednio – dominowały w Polsce zachorowania wywołane przez meningokoki B (66% wszystkich zakażeń), następnie meningokoki C (20%) oraz W (11%). Serogrupa B dominuje wśród niemowląt (75,6%), dzieci w 2. roku życia (73%) oraz w 5 pierwszych latach życia (70,6%). [4] Zapadalność na zakażenia wywołane serogrupą W zwiększa się od 2014 roku,, podobnie jak w innych krajach europejskich. W Polsce corocznie notuje się blisko 200 przypadków IChM ze średnią zapadalnością wynoszącą 0,5/100 000 osób. Największa zapadalność znacznie przekraczająca średnią populacyjną obserwowana jest wśród niemowląt (10,8/100 000). W roku 2019 potwierdzono 19 przypadków IChM o etiologii Men W, co stanowiło 11% spośród wszystkich przypadków, w których oznaczono serotyp meningokoka. Na przestrzeni ostatnich 6 lat stanowi to pięciokrotny wzrost liczby zakażeń. Najwięcej zakażeń serotypem W odnotowano w grupie niemowląt i dorosłych w wieku przedemerytalnym [4]. Pozostałe grupy meningokoków rzadko wywołują zachorowania, np. meningokoki Y w 2019 roku odpowiadały za 3% zachorowań [4].
Od kilkunastu lat dostępne są w Polsce skuteczne i bezpieczne szczepionki skoniugowane przeciw zakażeniom meningokokowym wywołanym przez serogrupę C, nieco krócej przeciw serogrupom ACWY, a od 2014 roku przeciwko aktualnie najważniejszej serogrupie B. Oznacza to, że obecnie mamy możliwość zapobiegania prawie wszystkim zachorowaniom na IChM, które – choć stosunkowo rzadkie – mają burzliwy i często niepomyślny przebieg, co uzasadnia profilaktykę. Dostępność szczepień daje efekty obserwowane w skali europejskiej. Według danych European Centre for Disease Prevention and Control (ECDC) w roku 2013 roku na terenie Unii Europejskiej zarejestrowano 3448 chorych na inwazyjną chorobę meningokokową, natomiast 4 lata później już tylko 3221 chorych. Co ciekawe, w 2017 r. 4 kraje Europy – Francja, Niemcy, Wielka Brytania i Hiszpania – zgłosiły łącznie 58% przypadków IChM [1].
Istotne zmiany w epidemiologii zakażeń meningokokowych niosą za sobą konieczność dostosowania światowych i lokalnych zaleceń profilaktycznych. Szczepienia ochronne są najbardziej skuteczną metodą zmniejszania liczby przypadków IChM. Nadrzędnym ich celem jest ochrona grup szczepionych przed zakażeniem po ekspozycji na patogen, a także zmniejszenie nosicielstwa i transmisji na grupy ryzyka. Co wyjątkowe dla meningokoków, grupa z największym odsetkiem nosicieli bakterii (nastolatki i młodzi dorośli) nie jest grupą o największej zapadalności na IChM – są nią niemowlęta. Stąd działania profilaktyczne najlepiej realizować można poprzez szczepienia ochronne bezpośredniej grupy największego ryzyka (niemowlęta) lub pośrednio – poprzez szczepienia nastolatków, mające na celu zmniejszenie nosicielstwa w populacji, a co za tym idzie – zmniejszenie transmisji chorobotwórczych bakterii na grupy wrażliwe – niemowlęta i seniorów. Możliwe jest także połączenie obu strategii.
Przykładem takiego postępowania jest historia wprowadzenia do brytyjskiego programu szczepień ochronnych szczepionek przeciwko meningokokom. W roku 1999 szczepieniami przeciwko meningokokom grupy C objęto wszystkie niemowlęta, a następnie wprowadzono szczepienie wychwytujące dla dzieci w wieku od 12 miesięcy do 17 lat. Na efekty nie trzeba było długo czekać, a dane z 2018 roku mówią o jedynie 5% IChM wywołanej przez Men C spośród wszystkich zachorowań w Wielkiej Brytanii [5]. Inne stanowisko zaprezentowała Brazylia, wprowadzając szczepienie przeciw Men C jedynie w grupie niemowląt (w schemacie 2+1, z dawką przypominającą w wieku 12–15 miesięcy). Postępowanie to okazało się skuteczne jedynie w populacji objętej szczepieniem. Nie obserwowano efektu zmniejszenia zapadalności na IChM wywołaną przez Men C w innych grupach wiekowych, stąd zapadła decyzja o wprowadzeniu do kalendarza szczepienia nastolatków [2]. W ostatnim czasie, z uwagi na zwiększenie odsetka chorych z potwierdzonym serotypem W, doszło do zmian zaleceń. Miejsce szczepienia przeciwko Men C zajmuje skoniugowana czterowalentna szczepionka (Men ACWY), zalecana zarówno jako szczepienie podstawowe niemowląt, jak i dawka przypominająca (booster) po pierwotnym szczepieniu przeciwko Men C. Wielka Brytania, która doświadczyła niemal dziesięciokrotnego wzrostu liczby zachorowań wywołanych przez Men W (w okresie 2008/2009–2014/2015), w latach 2015/2016 wprowadziła powszechne szczepienia jedną dawką szzcepionki czterowalentnej ACWY w grupie nastolatków. Po roku od wprowadzenia szczepień, przy wyszczepialności wynoszącej około 37% w docelowej grupie wiekowej, stwierdzono zmniejszenie liczby zachorowań o 69% w stosunku do prognozowanej liczby przypadków IChM wywołanych przez Men W [6]. Liczba rejestrowanych chorych utrzymuje się na podobnym poziomie od kilku lat, a zachorowania notowane są zwykle u osób niezaszczepionych.
Szczepienia Men ACWY dostępne obecnie na rynku to preparaty skoniugowane z trzema rodzajami nośników:
• Men ACWY – CRM 197 ze zmodyfikowaną genetycznie toksyną błoniczą,
• Men ACWY – D z toksoidem błonicznym (dostępna w USA),
• Men ACWY – TT z toksoidem tężcowym.
W Polsce i w Europie jedyną szczepionką zarejestrowaną do stosowania u niemowląt od 6. tygodnia życia jest Men ACWY-TT. Szczepionka cechuje się dobrą immunogennością potwierdzoną badaniami klinicznymi przeprowadzonymi zarówno w grupie niemowląt, jak i dzieci starszych. Ocenę przeprowadzano poprzez oznaczenie miana tzw. bakteriobójczego działania surowicy (ang. serum bactericidal assay, SBA) – według dostępnych badań wysokie miano SBA zapewniające skuteczność szczepienia obserwowano u >99% małych dzieci (po cyklu podstawowym i dawce przypominającej po 1. r.ż.), podobnie w grupie dzieci w wieku poniemowlęcym. Nie stwierdzono, aby pod tym względem szczepienie Men ACWY-TT ustępowało Men ACWY- CRM 197 [3]. W grupie dzieci w wieku przedszkolnym i szkolnym w badaniach wykonanych miesiąc po podaniu szczepienia zadowalającą odpowiedź stwierdzono u >94% dzieci. Szczepienie cechuje się dobrą tolerancją. Charakterystyka produktu leczniczego umożliwia koadministrację Men ACWY-TT u niemowląt ze szczepieniami skojarzonymi typu 6w1 i 5w1 oraz 10-walentną szczepionką skoniugowaną przeciwko pneumokokom. Szczepienie pierwotne u niemowląt między 6. t.ż. a 6. m.ż. składa się z dwóch dawek podawanych w odstępach dwumiesięcznych, a następnie dawki przypominającej po 12. m.ż. Niemowlęta w wieku 6–12 m.ż. otrzymać powinny 1 dawkę w ramach szczepienia pierwotnego oraz dawkę przypominającą w wieku co najmniej 12 miesięcy. Dzieci starsze i dorośli otrzymać powinni jedną dawkę szczepienia. Nie ustalono konieczności podawania dawki przypominającej. W przypadku przewidywanego istotnego narażenia na patogen możliwe jest rozważenie zastosowania dawki przypominającej [7].
Lek. Monika Karlikowska-Skwarnik
Dr hab. n. med. Ernest Kuchar
Piśmiennictwo
1. European Centre for Disease Prevention and Control. Invasive meningococcal disease. In: ECDC. Annual epidemiological report for 2017. Stockholm: ECDC; 2019.
2. Booy R, Gentile A, Nissen M, Whelan J, Abitbol V. Recent changes in the epidemiology of Neisseria meningitidis serogroup W across the world, current vaccination policy choices and possible future strategies. Hum Vaccin Immunother. 2019;15(2):470-480.
3. Presa J, Findlow J, Vojicic J, Williams S, Serra L. Epidemiologic Trends, Global Shifts in Meningococcal Vaccination Guidelines, and Data Supporting the Use of MenACWY-TT Vaccine: A Review. Infect Dis Ther. 2019;8(3):307-333. doi:10.1007/s40121-019-0254-1.
4. KOROUN. Inwazyjna choroba meningokokowa (IChM) w Polsce w 2019 roku. Warszawa, 02.06.2020 http://koroun.nil.gov.pl/wp-content/uploads/2020/06/Inwazyjna-choroba-meningokokowa-IChM-w-Polsce-w-2019-roku.pdf
5. Invasive meningococcal disease in England: annual laboratory confirmed reports for epidemiological year 2017/2018. Health Protection Report Volume 12 Number 38 https://assets.publishing.service.gov.uk/government/uploads/system/uploads/attachment_data/file/751821/hpr3818_IMD.pdf
6. Campbell H, Edelstein M, Andrews N, Borrow R, Ramsay M, Ladhani S. Emergency Meningococcal ACWY Vaccination Program for Teenagers to Control Group W Meningococcal Disease, England, 2015-2016. Emerg Infect Dis. 2017;23(7):1184-1187.
7. Charakterystyka produktu leczniczego Nimenrix https://www.pfizerpro.com.pl/sites/default/files/chpl_nimenrix_annexes_approved_24.02.2020.pdf
Epidemiologia meningokoków jest zmienna i trudna do przewidzenia. Spośród kilkunastu serotypów meningokoków wyróżnić należy 5 głównych, patogennych dla człowieka, zdolnych wywoływać np. posocznicę lub neuroinfekcję. Należą do nich serotypy A, B, C, W oraz Y. Pojawiają się również doniesienia, głównie z krajów Afryki, o przypadkach zakażeń serotypem X. Najnowsze dane ECDC wskazują, że najczęstszym meningokokiem izolowanym od chorych jest serotyp B (obecny u 51% pacjentów), jednak niepokój budzi fakt zwiększania się odsetka izolatów serotypu W, który obecnie stanowi drugą co do częstości przyczynę IChM w Europie (17% pacjentów w roku 2017). Niewiele mniej rejestruje się zakażeń serotypem C – 16%, oraz Y – 12% [1]. Jeszcze kilkanaście lat temu zachorowania wywołane przez serotyp W należały do rzadkości, stanowiąc poniżej 5% przypadków inwazyjnej choroby meningokokowej. Pierwszym istotnym ogniskiem epidemicznym IChM o etiologii Men W było kilkaset zachorowań wśród pielgrzymów udających się do Mekki w 2000 r. Wywołane zostały przez hiperwirulentny szczep określany jako MenW:cc11 – kompleks klonalny 11 w sekwencji typu 11 (cc11) [2]. Meningokoki często podlegają spontanicznym mutacjom zmieniającym szeroko ich różnorodność i inwazyjność, nawet w obrębie jednego serotypu. W tym przypadku pojawienie się MenW:cc11 skutkowało jego szybkim rozprzestrzenieniem się na niemal wszystkie kontynenty. Ostatnie dane wskazują, że ten serotyp zaczął dominować w niektórych krajach (m.in. Argentyna, Australia, Chile). W obrębie afrykańskiego pasa meningokokowego odnotowano czterokrotne zwiększenie liczby chorych na IChM o etiologii Men W, w Europie liczba zakażonych tym serotypem zwiększyła się trzykrotnie w ciągu ostatnich czterech lat [2, 3]. Dane dotyczące przebiegu zakażenia wskazują na bardziej dynamiczny, cięższy przebieg choroby z niespecyficznymi objawami początkowymi (nieżyt żołądkowo-jelitowy, zapalenie płuc, zapalenie nagłośni, zapalenie stawów) z szybką progresją i większym zagrożeniem zgonem. Według danych KORUN w 2019 roku – jak poprzednio – dominowały w Polsce zachorowania wywołane przez meningokoki B (66% wszystkich zakażeń), następnie meningokoki C (20%) oraz W (11%). Serogrupa B dominuje wśród niemowląt (75,6%), dzieci w 2. roku życia (73%) oraz w 5 pierwszych latach życia (70,6%). [4] Zapadalność na zakażenia wywołane serogrupą W zwiększa się od 2014 roku,, podobnie jak w innych krajach europejskich. W Polsce corocznie notuje się blisko 200 przypadków IChM ze średnią zapadalnością wynoszącą 0,5/100 000 osób. Największa zapadalność znacznie przekraczająca średnią populacyjną obserwowana jest wśród niemowląt (10,8/100 000). W roku 2019 potwierdzono 19 przypadków IChM o etiologii Men W, co stanowiło 11% spośród wszystkich przypadków, w których oznaczono serotyp meningokoka. Na przestrzeni ostatnich 6 lat stanowi to pięciokrotny wzrost liczby zakażeń. Najwięcej zakażeń serotypem W odnotowano w grupie niemowląt i dorosłych w wieku przedemerytalnym [4]. Pozostałe grupy meningokoków rzadko wywołują zachorowania, np. meningokoki Y w 2019 roku odpowiadały za 3% zachorowań [4].
Od kilkunastu lat dostępne są w Polsce skuteczne i bezpieczne szczepionki skoniugowane przeciw zakażeniom meningokokowym wywołanym przez serogrupę C, nieco krócej przeciw serogrupom ACWY, a od 2014 roku przeciwko aktualnie najważniejszej serogrupie B. Oznacza to, że obecnie mamy możliwość zapobiegania prawie wszystkim zachorowaniom na IChM, które – choć stosunkowo rzadkie – mają burzliwy i często niepomyślny przebieg, co uzasadnia profilaktykę. Dostępność szczepień daje efekty obserwowane w skali europejskiej. Według danych European Centre for Disease Prevention and Control (ECDC) w roku 2013 roku na terenie Unii Europejskiej zarejestrowano 3448 chorych na inwazyjną chorobę meningokokową, natomiast 4 lata później już tylko 3221 chorych. Co ciekawe, w 2017 r. 4 kraje Europy – Francja, Niemcy, Wielka Brytania i Hiszpania – zgłosiły łącznie 58% przypadków IChM [1].
Istotne zmiany w epidemiologii zakażeń meningokokowych niosą za sobą konieczność dostosowania światowych i lokalnych zaleceń profilaktycznych. Szczepienia ochronne są najbardziej skuteczną metodą zmniejszania liczby przypadków IChM. Nadrzędnym ich celem jest ochrona grup szczepionych przed zakażeniem po ekspozycji na patogen, a także zmniejszenie nosicielstwa i transmisji na grupy ryzyka. Co wyjątkowe dla meningokoków, grupa z największym odsetkiem nosicieli bakterii (nastolatki i młodzi dorośli) nie jest grupą o największej zapadalności na IChM – są nią niemowlęta. Stąd działania profilaktyczne najlepiej realizować można poprzez szczepienia ochronne bezpośredniej grupy największego ryzyka (niemowlęta) lub pośrednio – poprzez szczepienia nastolatków, mające na celu zmniejszenie nosicielstwa w populacji, a co za tym idzie – zmniejszenie transmisji chorobotwórczych bakterii na grupy wrażliwe – niemowlęta i seniorów. Możliwe jest także połączenie obu strategii.
Przykładem takiego postępowania jest historia wprowadzenia do brytyjskiego programu szczepień ochronnych szczepionek przeciwko meningokokom. W roku 1999 szczepieniami przeciwko meningokokom grupy C objęto wszystkie niemowlęta, a następnie wprowadzono szczepienie wychwytujące dla dzieci w wieku od 12 miesięcy do 17 lat. Na efekty nie trzeba było długo czekać, a dane z 2018 roku mówią o jedynie 5% IChM wywołanej przez Men C spośród wszystkich zachorowań w Wielkiej Brytanii [5]. Inne stanowisko zaprezentowała Brazylia, wprowadzając szczepienie przeciw Men C jedynie w grupie niemowląt (w schemacie 2+1, z dawką przypominającą w wieku 12–15 miesięcy). Postępowanie to okazało się skuteczne jedynie w populacji objętej szczepieniem. Nie obserwowano efektu zmniejszenia zapadalności na IChM wywołaną przez Men C w innych grupach wiekowych, stąd zapadła decyzja o wprowadzeniu do kalendarza szczepienia nastolatków [2]. W ostatnim czasie, z uwagi na zwiększenie odsetka chorych z potwierdzonym serotypem W, doszło do zmian zaleceń. Miejsce szczepienia przeciwko Men C zajmuje skoniugowana czterowalentna szczepionka (Men ACWY), zalecana zarówno jako szczepienie podstawowe niemowląt, jak i dawka przypominająca (booster) po pierwotnym szczepieniu przeciwko Men C. Wielka Brytania, która doświadczyła niemal dziesięciokrotnego wzrostu liczby zachorowań wywołanych przez Men W (w okresie 2008/2009–2014/2015), w latach 2015/2016 wprowadziła powszechne szczepienia jedną dawką szzcepionki czterowalentnej ACWY w grupie nastolatków. Po roku od wprowadzenia szczepień, przy wyszczepialności wynoszącej około 37% w docelowej grupie wiekowej, stwierdzono zmniejszenie liczby zachorowań o 69% w stosunku do prognozowanej liczby przypadków IChM wywołanych przez Men W [6]. Liczba rejestrowanych chorych utrzymuje się na podobnym poziomie od kilku lat, a zachorowania notowane są zwykle u osób niezaszczepionych.
Szczepienia Men ACWY dostępne obecnie na rynku to preparaty skoniugowane z trzema rodzajami nośników:
• Men ACWY – CRM 197 ze zmodyfikowaną genetycznie toksyną błoniczą,
• Men ACWY – D z toksoidem błonicznym (dostępna w USA),
• Men ACWY – TT z toksoidem tężcowym.
W Polsce i w Europie jedyną szczepionką zarejestrowaną do stosowania u niemowląt od 6. tygodnia życia jest Men ACWY-TT. Szczepionka cechuje się dobrą immunogennością potwierdzoną badaniami klinicznymi przeprowadzonymi zarówno w grupie niemowląt, jak i dzieci starszych. Ocenę przeprowadzano poprzez oznaczenie miana tzw. bakteriobójczego działania surowicy (ang. serum bactericidal assay, SBA) – według dostępnych badań wysokie miano SBA zapewniające skuteczność szczepienia obserwowano u >99% małych dzieci (po cyklu podstawowym i dawce przypominającej po 1. r.ż.), podobnie w grupie dzieci w wieku poniemowlęcym. Nie stwierdzono, aby pod tym względem szczepienie Men ACWY-TT ustępowało Men ACWY- CRM 197 [3]. W grupie dzieci w wieku przedszkolnym i szkolnym w badaniach wykonanych miesiąc po podaniu szczepienia zadowalającą odpowiedź stwierdzono u >94% dzieci. Szczepienie cechuje się dobrą tolerancją. Charakterystyka produktu leczniczego umożliwia koadministrację Men ACWY-TT u niemowląt ze szczepieniami skojarzonymi typu 6w1 i 5w1 oraz 10-walentną szczepionką skoniugowaną przeciwko pneumokokom. Szczepienie pierwotne u niemowląt między 6. t.ż. a 6. m.ż. składa się z dwóch dawek podawanych w odstępach dwumiesięcznych, a następnie dawki przypominającej po 12. m.ż. Niemowlęta w wieku 6–12 m.ż. otrzymać powinny 1 dawkę w ramach szczepienia pierwotnego oraz dawkę przypominającą w wieku co najmniej 12 miesięcy. Dzieci starsze i dorośli otrzymać powinni jedną dawkę szczepienia. Nie ustalono konieczności podawania dawki przypominającej. W przypadku przewidywanego istotnego narażenia na patogen możliwe jest rozważenie zastosowania dawki przypominającej [7].
Lek. Monika Karlikowska-Skwarnik
Dr hab. n. med. Ernest Kuchar
Piśmiennictwo
1. European Centre for Disease Prevention and Control. Invasive meningococcal disease. In: ECDC. Annual epidemiological report for 2017. Stockholm: ECDC; 2019.
2. Booy R, Gentile A, Nissen M, Whelan J, Abitbol V. Recent changes in the epidemiology of Neisseria meningitidis serogroup W across the world, current vaccination policy choices and possible future strategies. Hum Vaccin Immunother. 2019;15(2):470-480.
3. Presa J, Findlow J, Vojicic J, Williams S, Serra L. Epidemiologic Trends, Global Shifts in Meningococcal Vaccination Guidelines, and Data Supporting the Use of MenACWY-TT Vaccine: A Review. Infect Dis Ther. 2019;8(3):307-333. doi:10.1007/s40121-019-0254-1.
4. KOROUN. Inwazyjna choroba meningokokowa (IChM) w Polsce w 2019 roku. Warszawa, 02.06.2020 http://koroun.nil.gov.pl/wp-content/uploads/2020/06/Inwazyjna-choroba-meningokokowa-IChM-w-Polsce-w-2019-roku.pdf
5. Invasive meningococcal disease in England: annual laboratory confirmed reports for epidemiological year 2017/2018. Health Protection Report Volume 12 Number 38 https://assets.publishing.service.gov.uk/government/uploads/system/uploads/attachment_data/file/751821/hpr3818_IMD.pdf
6. Campbell H, Edelstein M, Andrews N, Borrow R, Ramsay M, Ladhani S. Emergency Meningococcal ACWY Vaccination Program for Teenagers to Control Group W Meningococcal Disease, England, 2015-2016. Emerg Infect Dis. 2017;23(7):1184-1187.
7. Charakterystyka produktu leczniczego Nimenrix https://www.pfizerpro.com.pl/sites/default/files/chpl_nimenrix_annexes_approved_24.02.2020.pdf