1 Zastosowanie amoksycyliny i kwasu klawulanowego w odpowiednio wysokich dawkach
Autor: Prof. dr hab. n. med. Beata Zielnik-Jurkiewicz, prof. dr hab. n. med. Dariusz Jurkiewicz
Amoksycylina to półsyntetyczny antybiotyk beta-laktamowy o działaniu bakteriobójczym, należący do grupy aminopenicylin, wrażliwy na działanie beta-laktamazy. Kwas klawulanowy to inhibitor beta-laktamaz, który może być podawany razem z antybiotykami beta-laktamowymi, w celu uchronienia ich przed zniszczeniem przez bakteryjne beta-laktamazy. Te dwa organiczne związki chemiczne stosuje się w antybiotykoterapii pozaszpitalnych zakażeń dróg oddechowych i uszu wywołanych najczęściej przez Streptococcus pneumoniae (S. pneumoniae) i Haemophilus influenzae (H. influenzae).
S. pneumoniae nie wytwarza beta-laktamaz, jest wysoce wrażliwy na penicyliny modyfikowane w tym amoksycylinę, która posiada wysoką skuteczność jego eradykacji, powoduje małe ryzyko wystąpienia dysbiozy i charakteryzuje się dobrymi parametrami farmakologicznymi (profil PK/PD) stanowiącymi o tym, że jest lekiem pierwszego wyboru w antybiotykoterapii tych zakażeń. Ponad 88,3% S. pneumoniae jest wrażliwych na amoksycylinę, 24,3% wytwarza mechanizmy wielolekooporności (na więcej niż 3 leki), a z tej grupy 14,6% szczepów jest niewrażliwych na 7 różnych grup antybiotyków [1]. Ta wysoka wrażliwość zwiększa prawdopodobieństwo wyboru skutecznego antybiotyku.
H. influenzae wytwarza beta-laktamaz hydrolizujące naturalne penicyliny, amino- i ureidopenicyliny. Doustna postać amoksycyliny z kwasem klawulanowym ma bardzo dobry i skuteczny profil famakokinetyczny, albowiem 98,6% szczepów jest wrażliwych na ten lek [1]. W Polsce odsetek H. influenzae wśród pozaszpitalnych izolatów z dróg oddechowych nie był duży i w latach 2009–2014 wynosił poniżej 10% [2, 3]. W porównaniu do lat poprzednich, odsetek szczepów H. influenzae wytwarzających beta-laktamazy zwiększył się i pojawiły się nowe dwa mechanizmy oporności na beta-laktamy i możliwości występowania ich w jednej komórce (wytwarzanie beta-laktamaz 16,7% – szczepy BLNAR, mutacja w genie ftsl, który koduje PBP3-szczepy BLNAR) [1].
W polskim badaniu Respi-Net (2014–2016) u pacjentów z pozaszpitalnymi zakażeniami dróg oddechowych najczęściej izolowano S. pneumonie i H. influenzae [1]. Antybiotyk jest efektywny, jeśli osiąga parametry farmakologiczne, które korelują z jego skutecznością. Takim parametrem dla antybiotyków beta-laktamowych jest czas, w którym stężenie antybiotyku w miejscu, w którym toczy się zakażenie jest większy niż wartości minimalnego stężenia hamującego (MIC). Odpowiednia dawka i odpowiedni przedział dawkowania zapewnia, że stężenie antybiotyku nie będzie spadać poniżej stężenia terapeutycznego, co ma również wpływ na zmniejszenie ryzyka antybiotykoodporności [1].
Analizując profil oporności S. pneumoniae i H. influenzae wywołujących pozaszpitalne zakażenia układu oddechowego oraz skuteczność antybiotykoterapii, nie wykazano przewagi antybiotyków o szerszym zakresie działania nad amoksycyliną, a więc powinna być antybiotykiem z wyboru [4, 5]. Za jej skutecznością przemawia wysoka aktywność wobec pneumokoków, w tym również szczepów o zmniejszonej wrażliwości na penicylinę, stosunkowo rzadkie (10%) występowanie w Polsce szczepów H. influenzae wytwarzających beta-laktamazy oraz wykazana w badaniach innych autorów porównywalna skuteczność z antybiotykami o szerszym spektrum działania [4–11]. Skuteczność amoksycyliny wobec pneumokoków zależy od dawkowania. Przy braku wrażliwości S. pneumoniae na małe dawki amoksycyliny można je zwiększyć, uzyskując sukces terapeutyczny i zachowując bezpieczeństwo stosowania [10, 13, 14]. W badaniach polskich i w projekcie KOROUN okazało się, że w przypadku oznaczania wrażliwości na małe dawki amoksycyliny (40 mg/kg/dobę u dzieci, lub 500 mg 3x/dobę u dorosłych) procent wrażliwych szczepów wynosił 72%, natomiast gdy zwiększono dawkę amoksycyliny do 90 mg/kg/dobę u dzieci i 3–4 g/dobę u dorosłych, procent wrażliwych szczepów pneumokoków wzrósł do ponad 90% izolatów [2, 3, 12, 15–17].
Stwierdzono, że w wyniku leczenia ostrego zapalenia ucha środkowego (OZUŚ) u dzieci wysokimi dawkami amoksycyliny (90 mg/kg/dobę) przez 5 dni pozostaje znamiennie mniejszy odsetek pneumokoków opornych na penicylinę (24%), niż w wyniku stosowania małych dawek (40 mg/kg/dobę) przez 10 dni (32%) [18]. Wykazano, że lek ten w dawce 80–90 mg/kg/dobę eradykował 92% pneumokoków, wśród których 75% wyizolowanych bakterii stanowiły pneumokoki o zmniejszonej wrażliwości na penicylinę [19]. Stosowana przez 10 dni w standardowych dawkach amoksycylina eradykowała całkowicie pneumokoki wrażliwe na penicylinę (MIC ≤0,12 mg/ml), w 70% pneumokoki o obniżonej wrażliwości (MIC ≤1,0 mg/ml), a u ok. 80% chorych pałeczki hemofilne beta-laktamazoujemne [10]. Wykazano, że podawanie niskich dawek beta-laktamów sprzyja powstawaniu i szerzeniu się pneumokoków o obniżonej wrażliwości na te leki [20]. Ze względu na znaczenie dawki amoksycyliny dla skuteczności leczenia zakażeń o etiologii S. pneumoniae zaleca się podawanie wysokich dawek tego antybiotyku [12]. Wykazano również istotny statystycznie wzrost ryzyka nosicielstwa S. pneumoniae opornego na penicylinę, jeśli dawka amoksycyliny była mniejsza [21]. W Polsce konieczność stosowania coraz większych dawek amoksycyliny wynika z gwałtownego wzrostu częstości występowania pneumokoków o zmniejszonej wrażliwości na penicylinę (z 15% do 30%) i to przede wszystkim szczepów z wysokim MIC dla tego antybiotyku. Wymusza to stosowanie dawek amoksycyliny wynoszących u dzieci do 12. r.ż. 75–90 mg/kg/dobę w dwóch dawkach podzielonych co 12 godz., a u dzieci starszych i u dorosłych 1500–2000 mg co 12 godz., tak aby uzyskać aktywność w stosunku do pneumokoków o MIC ≤4 mg/ml [11]. Stwierdzono, że w wyniku leczenia OZUŚ u dzieci wysokimi dawkami amoksycyliny (90 mg/kg/dobę) przez 5 dni, pozostaje znamiennie mniejszy odsetek pneumokoków opornych na penicylinę (24%) niż w wyniku stosowania małych dawek (40 mg/kg/dobę) przez 10 dni (32%) [18].
Czas leczenia niepowikłanego OZUŚ można skrócić do 5 dni u dorosłych i dzieci powyżej 2. roku życia, natomiast u dzieci poniżej 2. roku życia powinien wynosić 10 dni [21, 22]. W bakteryjnym ostrym zapaleniu zatok przynosowych (OZZP) zaleca się stosownie amoksycyliny przez 10 dni w wysokich dawkach [8, 23, 24]. W sytuacjach niepowodzenia terapeutycznego (wcześniejsza amoksycylinoterapia lub brak reakcji na nią, wczesny nawrót zakażenia – do 7 dni od zakończenia kuracji) należy wziąć pod uwagę możliwość zakażenia S. pneumoniae o wysokiej oporności na penicylinę lub zakażenie powodowane przez H. influenzae lub Moraxella catarrhalis wytwarzające beta-laktamazy. W takich przypadkach należy zastosować leczenie skorygowane, tzn. antybiotyk charakteryzujący się wysoką skutecznością wobec pneumokoków o zmniejszonej wrażliwości na penicylinę oraz drobnoustrojów wytwarzających beta-laktamzy, czyli np. amoksycylinę z klawulanianem (preparat 7:1 lub 14:1), tak aby dawka amoksycyliny wynosiła 90 mg/kg/dobę [11 ,12, 25–27].
Duże dawki amoksycyliny, tj. 90 mg/kg/dobę w kombinacji z małymi dawkami, tj. 6,5 mg/kg/dobę kwasu klawulanowego, skuteczniej eradykują S. pneumoniae i H. influenzae z jamy ucha środkowego i przestrzeni powietrznych zatok przynosowych w porównaniu z mniejszymi dawkami amoksycyliny w kombinacji z tą samą dawką klawulanianu [11, 25]. Równocześnie tak dobrany stosunek amoksycyliny z klawulanianem powoduje zmniejszenie częstości występowania objawów ubocznych [11, 18]. Amoksycylina jest antybiotykiem z wyboru w leczeniu pozaszpitalnych zakażeń dróg oddechowych i uszu. Amoksycylina powinna być podawana w wysokich dawkach u dorosłych i dzieci o masie ciała powyżej 40 kg w dawce 3–4 g na dobę w dwóch dawkach podzielonych, a u dzieci o masie ciała poniżej 40 kg – 75–90 mg/kg/dobę w 2 dawkach podzielonych co 12 godzin [1, 2, 12].
Prof. dr hab. n. med. Beata Zielnik-Jurkiewicz
Prof. dr hab. n. med. Dariusz Jurkiewicz
Piśmiennictwo
1. Hryniewicz W. Pozaszpitalne zakażenia układu oddechowego – wyniki badania Respi-Net i ich praktyczne implikacje. Med Prakt 2020;7–8 45–51.
2. www.koroun.edu.pl
3. Skoczyńska A, Kadłubowski M, Waśko I et al. Resistance pattern of selected respiratory tract pathogens. Clin Microbiol Infect 2007;13:377–8.
4. Ferranti S, Ioannidis J, Lau J et al. Are amoxicillin and foliate inhibitors as effective as other antibiotics for acute sinusitis? A meta-analysis. BMJ 1998;317:632–7.
5. Tähtinen PA, Laine MK, Ruuskanen O et al. Delayed versus immediate antimicrobial treatment for acute otitis media. Pediatr Infect Dis J 2012;31(12):1227–32.
6. Ahovuo-Saloranta A, Rautakorpi UM, Borisenko OV et al. Antibiotics for acute maxillary sinusitis. Cochrane Database Syst Rev 2008, Iss. 2 Art. No.: CD000243.
7. Rosenfeld R, Singer M, Jones S. Systematic review of antimicrobial therapy in patients with acute rhinosinusitis. Otolaryngol Head Neck Surg 2007;137(Suppl. 3):S32–S45.
8. Wald ER, Nash D, Eickhoff J. Effectiveness of amoxicillin/clavulanate potassium in the treatment of acute bacterial sinusitis in children. Pediatrics 2009;124:9–15.
9. Williams Jr J, Aguillar C, Cornell J et al. Antibiotics for acute maxillary sinusitis. The Cochrane Database System Rev 2003 Issue 2; Art. CD000243 Doi 10.1002/14651858.
10. Piglansky L, Leibovitz E, Raiz S. Bacteriologic and clinical efficacy of high dose amoxicillin for therapy of acute otitis media in children. Pediatr Infect Dis J 2003;22:405–12.
11. Dagan R, Hoberman A, Johson C et al. Bacteriologic and clinical efficacy of high dose amoxicillin/clavulanate in children with acute otitis media. Pediatr Infect Dis J 2001;20:829–37.
12.Hryniewicz W, Albrecht P, Radzikowski A et al. Rekomendacje postępowania w pozaszpitalnych zakażeniach układu oddechowego 2016 – NPOA. www.antybiotyki.edu.pl
13. Seikel K, Shelton S, McCraken G et al. Middle ear fluid concentrations of amoxicillin after large dosage in children with acute otitis media. Pediatr Infect Dis 1997;16:710–11.
14. Kozyrsykyj A, Hildes-Ripstein G, Longstaffe et al. Short course antibiotics for acute otitis media. The Cochrane Database Syst Rev 2000, Issue 2; Art. No: CD001095.
15. Semczuk K, Dzierżanowska-Fangrat K, Łopaciuk U et al. Antimicrobial resistance of Streptococcus pneumoniae and Haemophilus influenzae isolated from children with community acquired respiratory tract infections in Central Poland. Int J Antimicrob Agent 2004;23:39–43.
16. Skoczyńska A, Kuch A, Sadowy E et al. Participants of a laboratory-based surveillance of community acquired invasive bacterial infections (BINet). Recent trends in epidemiology of invasive pneumococcal disease in Poland. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2015;34:779–87.
17. Zielnik-Jurkiewicz B, Bielicka A. Antibiotic resistance of Streptococcus pneumoniae in children with acute otitis media treatment failure. Int J Pediatr Othorhinolaryng 2015;79:2129–33.
18. Leibovitz E, Piglansky L, Raiz S et al. Bacteriologic and clinical efficacy of one day vs three day intramuscular cefriaxone for treatment of nonresponsive acute otitis media in children. Pediatr Infect Dis J 2000;19:1040–5.
19. Arguedas A, Emparanza P, Schwartz RH et al. A randomised multicenter double blind double dummy trial of single dose azithromycin versus high dose amoxicillin for treatment of uncomplicated acute otitis media. Pediatr Infect Dis J 2005;24:153–61.
20. Guillemot D, Carbon C, Balkau B et al. Low dosage and long treatment duration of beta-lactam. JAMA 1998;279:365–70.
21. Schrag S, Pena C, Fernandez J et al. Effect of short course, high dose amoxicillin therapy on resistant pneumococcal carriage. JAMA 2001;286:49–56.
22. Cohen R, Corinne L, Boucherat M et al. Five versus ten days of antibiotics therapy for acute otitis media in young children. Pediatr Infect Dis J 2000;19:458–63.
23. Ferranti S, Ioannidis J, Lau J et al. Are amoxicillin and foliate inhibitors as effective as other antibiotics for acute sinusitis? A meta-analysis. BMJ 1998;317:632–7.
24. Garbutt J, Goldstein M, Gellman E et al. A randomized placebo-controlled trail of antimicrobial treatment for children with clinically diagnosed acute sinusitis. Pediatrics 2001;107:619–625.
25. Bottenfield GW, Burch DJ, Hedrick JA et al. Safety and tolerability of a new formulation (90 mg/kg /day divided every 12 h)of amoxicillin/clavunate (Augmentin) in the empiric treatment of pediatric acute otitis media caused by drug-resistant Streptococcus pneumoniae. Pediatr Infect Dis J 1998;17:963–8.
26. Nasrin D, Collington P, Roberts L et al. Effect of beta-lactam antibiotic use in children on pneumococcal resistance to penicillin: prospective cohort study. BMJ 2002;324:1–4.
27. Yagupsky P, Porat N, Fraser D et al. Acquisition, carriage and transmission of pneumococci with decreased antibiotic susceptibility in young children attending a day care facility in southern Israel. J Infect Dis 1998;177:1003–12.
S. pneumoniae nie wytwarza beta-laktamaz, jest wysoce wrażliwy na penicyliny modyfikowane w tym amoksycylinę, która posiada wysoką skuteczność jego eradykacji, powoduje małe ryzyko wystąpienia dysbiozy i charakteryzuje się dobrymi parametrami farmakologicznymi (profil PK/PD) stanowiącymi o tym, że jest lekiem pierwszego wyboru w antybiotykoterapii tych zakażeń. Ponad 88,3% S. pneumoniae jest wrażliwych na amoksycylinę, 24,3% wytwarza mechanizmy wielolekooporności (na więcej niż 3 leki), a z tej grupy 14,6% szczepów jest niewrażliwych na 7 różnych grup antybiotyków [1]. Ta wysoka wrażliwość zwiększa prawdopodobieństwo wyboru skutecznego antybiotyku.
H. influenzae wytwarza beta-laktamaz hydrolizujące naturalne penicyliny, amino- i ureidopenicyliny. Doustna postać amoksycyliny z kwasem klawulanowym ma bardzo dobry i skuteczny profil famakokinetyczny, albowiem 98,6% szczepów jest wrażliwych na ten lek [1]. W Polsce odsetek H. influenzae wśród pozaszpitalnych izolatów z dróg oddechowych nie był duży i w latach 2009–2014 wynosił poniżej 10% [2, 3]. W porównaniu do lat poprzednich, odsetek szczepów H. influenzae wytwarzających beta-laktamazy zwiększył się i pojawiły się nowe dwa mechanizmy oporności na beta-laktamy i możliwości występowania ich w jednej komórce (wytwarzanie beta-laktamaz 16,7% – szczepy BLNAR, mutacja w genie ftsl, który koduje PBP3-szczepy BLNAR) [1].
W polskim badaniu Respi-Net (2014–2016) u pacjentów z pozaszpitalnymi zakażeniami dróg oddechowych najczęściej izolowano S. pneumonie i H. influenzae [1]. Antybiotyk jest efektywny, jeśli osiąga parametry farmakologiczne, które korelują z jego skutecznością. Takim parametrem dla antybiotyków beta-laktamowych jest czas, w którym stężenie antybiotyku w miejscu, w którym toczy się zakażenie jest większy niż wartości minimalnego stężenia hamującego (MIC). Odpowiednia dawka i odpowiedni przedział dawkowania zapewnia, że stężenie antybiotyku nie będzie spadać poniżej stężenia terapeutycznego, co ma również wpływ na zmniejszenie ryzyka antybiotykoodporności [1].
Analizując profil oporności S. pneumoniae i H. influenzae wywołujących pozaszpitalne zakażenia układu oddechowego oraz skuteczność antybiotykoterapii, nie wykazano przewagi antybiotyków o szerszym zakresie działania nad amoksycyliną, a więc powinna być antybiotykiem z wyboru [4, 5]. Za jej skutecznością przemawia wysoka aktywność wobec pneumokoków, w tym również szczepów o zmniejszonej wrażliwości na penicylinę, stosunkowo rzadkie (10%) występowanie w Polsce szczepów H. influenzae wytwarzających beta-laktamazy oraz wykazana w badaniach innych autorów porównywalna skuteczność z antybiotykami o szerszym spektrum działania [4–11]. Skuteczność amoksycyliny wobec pneumokoków zależy od dawkowania. Przy braku wrażliwości S. pneumoniae na małe dawki amoksycyliny można je zwiększyć, uzyskując sukces terapeutyczny i zachowując bezpieczeństwo stosowania [10, 13, 14]. W badaniach polskich i w projekcie KOROUN okazało się, że w przypadku oznaczania wrażliwości na małe dawki amoksycyliny (40 mg/kg/dobę u dzieci, lub 500 mg 3x/dobę u dorosłych) procent wrażliwych szczepów wynosił 72%, natomiast gdy zwiększono dawkę amoksycyliny do 90 mg/kg/dobę u dzieci i 3–4 g/dobę u dorosłych, procent wrażliwych szczepów pneumokoków wzrósł do ponad 90% izolatów [2, 3, 12, 15–17].
Stwierdzono, że w wyniku leczenia ostrego zapalenia ucha środkowego (OZUŚ) u dzieci wysokimi dawkami amoksycyliny (90 mg/kg/dobę) przez 5 dni pozostaje znamiennie mniejszy odsetek pneumokoków opornych na penicylinę (24%), niż w wyniku stosowania małych dawek (40 mg/kg/dobę) przez 10 dni (32%) [18]. Wykazano, że lek ten w dawce 80–90 mg/kg/dobę eradykował 92% pneumokoków, wśród których 75% wyizolowanych bakterii stanowiły pneumokoki o zmniejszonej wrażliwości na penicylinę [19]. Stosowana przez 10 dni w standardowych dawkach amoksycylina eradykowała całkowicie pneumokoki wrażliwe na penicylinę (MIC ≤0,12 mg/ml), w 70% pneumokoki o obniżonej wrażliwości (MIC ≤1,0 mg/ml), a u ok. 80% chorych pałeczki hemofilne beta-laktamazoujemne [10]. Wykazano, że podawanie niskich dawek beta-laktamów sprzyja powstawaniu i szerzeniu się pneumokoków o obniżonej wrażliwości na te leki [20]. Ze względu na znaczenie dawki amoksycyliny dla skuteczności leczenia zakażeń o etiologii S. pneumoniae zaleca się podawanie wysokich dawek tego antybiotyku [12]. Wykazano również istotny statystycznie wzrost ryzyka nosicielstwa S. pneumoniae opornego na penicylinę, jeśli dawka amoksycyliny była mniejsza [21]. W Polsce konieczność stosowania coraz większych dawek amoksycyliny wynika z gwałtownego wzrostu częstości występowania pneumokoków o zmniejszonej wrażliwości na penicylinę (z 15% do 30%) i to przede wszystkim szczepów z wysokim MIC dla tego antybiotyku. Wymusza to stosowanie dawek amoksycyliny wynoszących u dzieci do 12. r.ż. 75–90 mg/kg/dobę w dwóch dawkach podzielonych co 12 godz., a u dzieci starszych i u dorosłych 1500–2000 mg co 12 godz., tak aby uzyskać aktywność w stosunku do pneumokoków o MIC ≤4 mg/ml [11]. Stwierdzono, że w wyniku leczenia OZUŚ u dzieci wysokimi dawkami amoksycyliny (90 mg/kg/dobę) przez 5 dni, pozostaje znamiennie mniejszy odsetek pneumokoków opornych na penicylinę (24%) niż w wyniku stosowania małych dawek (40 mg/kg/dobę) przez 10 dni (32%) [18].
Czas leczenia niepowikłanego OZUŚ można skrócić do 5 dni u dorosłych i dzieci powyżej 2. roku życia, natomiast u dzieci poniżej 2. roku życia powinien wynosić 10 dni [21, 22]. W bakteryjnym ostrym zapaleniu zatok przynosowych (OZZP) zaleca się stosownie amoksycyliny przez 10 dni w wysokich dawkach [8, 23, 24]. W sytuacjach niepowodzenia terapeutycznego (wcześniejsza amoksycylinoterapia lub brak reakcji na nią, wczesny nawrót zakażenia – do 7 dni od zakończenia kuracji) należy wziąć pod uwagę możliwość zakażenia S. pneumoniae o wysokiej oporności na penicylinę lub zakażenie powodowane przez H. influenzae lub Moraxella catarrhalis wytwarzające beta-laktamazy. W takich przypadkach należy zastosować leczenie skorygowane, tzn. antybiotyk charakteryzujący się wysoką skutecznością wobec pneumokoków o zmniejszonej wrażliwości na penicylinę oraz drobnoustrojów wytwarzających beta-laktamzy, czyli np. amoksycylinę z klawulanianem (preparat 7:1 lub 14:1), tak aby dawka amoksycyliny wynosiła 90 mg/kg/dobę [11 ,12, 25–27].
Duże dawki amoksycyliny, tj. 90 mg/kg/dobę w kombinacji z małymi dawkami, tj. 6,5 mg/kg/dobę kwasu klawulanowego, skuteczniej eradykują S. pneumoniae i H. influenzae z jamy ucha środkowego i przestrzeni powietrznych zatok przynosowych w porównaniu z mniejszymi dawkami amoksycyliny w kombinacji z tą samą dawką klawulanianu [11, 25]. Równocześnie tak dobrany stosunek amoksycyliny z klawulanianem powoduje zmniejszenie częstości występowania objawów ubocznych [11, 18]. Amoksycylina jest antybiotykiem z wyboru w leczeniu pozaszpitalnych zakażeń dróg oddechowych i uszu. Amoksycylina powinna być podawana w wysokich dawkach u dorosłych i dzieci o masie ciała powyżej 40 kg w dawce 3–4 g na dobę w dwóch dawkach podzielonych, a u dzieci o masie ciała poniżej 40 kg – 75–90 mg/kg/dobę w 2 dawkach podzielonych co 12 godzin [1, 2, 12].
Prof. dr hab. n. med. Beata Zielnik-Jurkiewicz
Prof. dr hab. n. med. Dariusz Jurkiewicz
Piśmiennictwo
1. Hryniewicz W. Pozaszpitalne zakażenia układu oddechowego – wyniki badania Respi-Net i ich praktyczne implikacje. Med Prakt 2020;7–8 45–51.
2. www.koroun.edu.pl
3. Skoczyńska A, Kadłubowski M, Waśko I et al. Resistance pattern of selected respiratory tract pathogens. Clin Microbiol Infect 2007;13:377–8.
4. Ferranti S, Ioannidis J, Lau J et al. Are amoxicillin and foliate inhibitors as effective as other antibiotics for acute sinusitis? A meta-analysis. BMJ 1998;317:632–7.
5. Tähtinen PA, Laine MK, Ruuskanen O et al. Delayed versus immediate antimicrobial treatment for acute otitis media. Pediatr Infect Dis J 2012;31(12):1227–32.
6. Ahovuo-Saloranta A, Rautakorpi UM, Borisenko OV et al. Antibiotics for acute maxillary sinusitis. Cochrane Database Syst Rev 2008, Iss. 2 Art. No.: CD000243.
7. Rosenfeld R, Singer M, Jones S. Systematic review of antimicrobial therapy in patients with acute rhinosinusitis. Otolaryngol Head Neck Surg 2007;137(Suppl. 3):S32–S45.
8. Wald ER, Nash D, Eickhoff J. Effectiveness of amoxicillin/clavulanate potassium in the treatment of acute bacterial sinusitis in children. Pediatrics 2009;124:9–15.
9. Williams Jr J, Aguillar C, Cornell J et al. Antibiotics for acute maxillary sinusitis. The Cochrane Database System Rev 2003 Issue 2; Art. CD000243 Doi 10.1002/14651858.
10. Piglansky L, Leibovitz E, Raiz S. Bacteriologic and clinical efficacy of high dose amoxicillin for therapy of acute otitis media in children. Pediatr Infect Dis J 2003;22:405–12.
11. Dagan R, Hoberman A, Johson C et al. Bacteriologic and clinical efficacy of high dose amoxicillin/clavulanate in children with acute otitis media. Pediatr Infect Dis J 2001;20:829–37.
12.Hryniewicz W, Albrecht P, Radzikowski A et al. Rekomendacje postępowania w pozaszpitalnych zakażeniach układu oddechowego 2016 – NPOA. www.antybiotyki.edu.pl
13. Seikel K, Shelton S, McCraken G et al. Middle ear fluid concentrations of amoxicillin after large dosage in children with acute otitis media. Pediatr Infect Dis 1997;16:710–11.
14. Kozyrsykyj A, Hildes-Ripstein G, Longstaffe et al. Short course antibiotics for acute otitis media. The Cochrane Database Syst Rev 2000, Issue 2; Art. No: CD001095.
15. Semczuk K, Dzierżanowska-Fangrat K, Łopaciuk U et al. Antimicrobial resistance of Streptococcus pneumoniae and Haemophilus influenzae isolated from children with community acquired respiratory tract infections in Central Poland. Int J Antimicrob Agent 2004;23:39–43.
16. Skoczyńska A, Kuch A, Sadowy E et al. Participants of a laboratory-based surveillance of community acquired invasive bacterial infections (BINet). Recent trends in epidemiology of invasive pneumococcal disease in Poland. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2015;34:779–87.
17. Zielnik-Jurkiewicz B, Bielicka A. Antibiotic resistance of Streptococcus pneumoniae in children with acute otitis media treatment failure. Int J Pediatr Othorhinolaryng 2015;79:2129–33.
18. Leibovitz E, Piglansky L, Raiz S et al. Bacteriologic and clinical efficacy of one day vs three day intramuscular cefriaxone for treatment of nonresponsive acute otitis media in children. Pediatr Infect Dis J 2000;19:1040–5.
19. Arguedas A, Emparanza P, Schwartz RH et al. A randomised multicenter double blind double dummy trial of single dose azithromycin versus high dose amoxicillin for treatment of uncomplicated acute otitis media. Pediatr Infect Dis J 2005;24:153–61.
20. Guillemot D, Carbon C, Balkau B et al. Low dosage and long treatment duration of beta-lactam. JAMA 1998;279:365–70.
21. Schrag S, Pena C, Fernandez J et al. Effect of short course, high dose amoxicillin therapy on resistant pneumococcal carriage. JAMA 2001;286:49–56.
22. Cohen R, Corinne L, Boucherat M et al. Five versus ten days of antibiotics therapy for acute otitis media in young children. Pediatr Infect Dis J 2000;19:458–63.
23. Ferranti S, Ioannidis J, Lau J et al. Are amoxicillin and foliate inhibitors as effective as other antibiotics for acute sinusitis? A meta-analysis. BMJ 1998;317:632–7.
24. Garbutt J, Goldstein M, Gellman E et al. A randomized placebo-controlled trail of antimicrobial treatment for children with clinically diagnosed acute sinusitis. Pediatrics 2001;107:619–625.
25. Bottenfield GW, Burch DJ, Hedrick JA et al. Safety and tolerability of a new formulation (90 mg/kg /day divided every 12 h)of amoxicillin/clavunate (Augmentin) in the empiric treatment of pediatric acute otitis media caused by drug-resistant Streptococcus pneumoniae. Pediatr Infect Dis J 1998;17:963–8.
26. Nasrin D, Collington P, Roberts L et al. Effect of beta-lactam antibiotic use in children on pneumococcal resistance to penicillin: prospective cohort study. BMJ 2002;324:1–4.
27. Yagupsky P, Porat N, Fraser D et al. Acquisition, carriage and transmission of pneumococci with decreased antibiotic susceptibility in young children attending a day care facility in southern Israel. J Infect Dis 1998;177:1003–12.