Genetyczne podłoże niedoborów odporności oraz oporności na zakażenia
Autor: dr Paula Dobosz
Niedobory odporności są zwykle wynikiem niedziałającego prawidłowo jednego lub większej ilości mechanizmów układu immunologicznego, które mogą być wrodzone lub nabyte. Tego typu defekty nazywamy zespołami niedoborów odporności.
Wrodzone niedobory odporności, nazywane też pierwotnymi, są wynikiem istniejących nieprawidłowości genetycznych, najczęściej mutacji pojedynczych genów.
Dotychczas zostało opisanych ponad 300 różnych jednostek chorobowych, choć obecny rozwój genomiki i trwające intensywne analizy tych części genomu człowieka, które nie kodują białek, a mogą zawierać istotne elementy regulatorowe ekspresji genów, przynoszą nowe wyjaśnienia istniejących dotychczas niepewności. Dysfunkcja może być stwierdzana na poziomie tworzenia lub dojrzewania komórki bądź składania białka, ale także na poziomie wydzielania lub funkcjonowania, jak również ewentualnego tworzenia kompleksów lub interakcji z innymi białkami i elementami układu immunologicznego. Niektóre deficyty mogą być na tyle subtelne i trudne do wykrycia, iż dopiero nałożenie się innych czynników (np. wystąpienie infekcji spowodowanej konkretnym patogenem) może spowodować manifestację niedoboru. Szacuje się, że nawet jedna na 500 osób obecnie żyjących w krajach rozwiniętych może mieć wrodzone niedobory odporności, choć ich przebieg czy stopień nasilenia bywają skrajnie różne. Część z nich nigdy nie będzie wymagało leczenia, a nawet mogą nie zostać wykryte z powodu bardzo lekkiego przebiegu.
Pojawiają się już we wczesnym dzieciństwie, a ich rodzaj i stopień nasilenia zależą przede wszystkim od zaistniałej mutacji, jej rodzaju, lokalizacji i ewentualnych mechanizmów kompensacyjnych, o ile jest to możliwe. Duża część wrodzonych niedoborów odporności prowadzi do śmierci już w dzieciństwie, nawet zanim będzie możliwe prawidłowe rozpoznanie. Warto jednak postawić na diagnostykę genetyczną z uwagi na dziedziczność tego typu chorób oraz ewentualną informację dla rodziców, istotną zwłaszcza wtedy, gdy w perspektywie planowane jest kolejne potomstwo. Takie informacje są również ogromnie cenne dla całej rodziny, także dalszej, przez wzgląd na możliwe mechanizmy dziedziczenia, takie jak sprzężenie z chromosomem X.
Dodatkowym czynnikiem utrudniającym szybką diagnozę jest fakt, iż obraz kliniczny może być bardzo zróżnicowany, choć uszkodzony będzie dokładnie ten sam gen. Wynika to z wielu rozmaitych rodzajów mutacji, jak również ich lokalizacji w obrębie danego genu, a także wpływu na powstające białko (o ile w ogóle będzie powstawało). Całkowita utrata funkcji danego genu prowadzi zwykle do typowych, dobrze opisanych w literaturze przedmiotu, objawów, jednakże możliwy jest bogaty wachlarz opcji – tym większy, im dłuższy jest dany gen i więcej jest jego interakcji z innymi elementami genomu.
Koronnym przykładem podręcznikowym pozostaje tutaj zespół SCID (ang. severe combined immunodeficiency), najczęściej powodowany przez mutacje w genach RAG1 lub RAG2. Całkowita utrata funkcji jednego z tych genów daje typowy obraz kliniczny schorzenia, a przebieg choroby jest bardzo ciężki. Jednakże hipomorficzne mutacje jednego z tych genów mogą dawać obraz kliniczny zupełnie innego, znacznie lżejszego w swoim przebiegu schorzenia, jak zespół Omenna (mamy tutaj do czynienia z przewagą symptomów skórnych i autoimmunizacyjnych).
W zależności od komponentu, jaki ulega zaburzeniu w wyniku danej mutacji genetycznej możemy rozróżnić niedobory odporności związane z zaburzeniami budowy, dojrzewania lub funkcjonowania komórek fagocytujących, z zaburzeniami budowy, dojrzewania lub funkcjonowania limfocytów T lub B, z zaburzeniami budowy, dojrzewania lub funkcjonowania układu dopełniacza itd.
Do tej pierwszej grupy chorób związanych z zaburzeniami wrodzonej odporności zaliczamy np. przewlekłą chorobę ziarniniakową (ang. chronic granulomatous disease ‒ CGD), choroby wynikające z zaburzenia adhezji leukocytów (np. mutacje w genach integryn), niedobory składników układu dopełniacza (np. mutacje genu kodującego białko dopełniacza C3 najczęściej są śmiertelne, podczas gdy mutacje prowadzące do niedoborów elementów C2 i C4 powodują wzrost podatności, a zarazem i częstości zakażeń wirusowych i bakteryjnych), zespół Chediaka-Higashiego (tutaj w wyniku pewnych mutacji ziarnistości lizosomalne w fagocytach nie działają prawidłowo, co klinicznie manifestuje się m.in. wyższą podatnością na zakażenia bakteryjne).
Ciężkie niedobory odporności są z kolei związane z uwarunkowanymi genetycznie zaburzeniami budowy, dojrzewania lub funkcjonowania limfocytów T i B. Określane są często zbiorczą nazwą SCID, choć znanych jest już kilka różnych genów, których mutacje mogą prowadzić do rozwoju tego typu chorób.
Istnieją również izolowane niedobory odporności jedynie niektórych komponentów układu immunologicznego, np. agammaglobulinemia sprzężona z chromosomem X – jej przyczyną jest mutacja genu kodującego pewną kinazę tyrozynową, znaną jako kinaza tyrozynowa Brutona (BTK). To kluczowy enzym szlaku przeżycia, proliferacji i dojrzewania ludzkich limfocytów B. Chorobą z tej samej grupy, choć mającą zwykle nieco łagodniejszy przebieg, jest zespół DiGeorge’a, w którym znacznie obniżony jest poziom limfocytów T, lecz poziom limfocytów B pozostaje zwykle w normie. Powodem jest mikrodelecja w obrębie długiego ramienia chromosomu 22, mogąca obejmować nawet do 40 genów znajdujących się w tym obszarze, a zasięg mutacji jest związany z manifestacją kliniczną choroby i występujących u danego pacjenta objawów, które dotykają nie tylko układu immunologicznego, ale również nerwowego czy krwionośnego.
Z kolei wrodzone zaburzenia aktywacji limfocytów T mogą być bezpośrednio związane z niewłaściwą ekspresją kompleksu MHC, tak jak ma to miejsce w tzw. zespole nagich limfocytów (ang. bare lymphocyte syndrome ‒ BLS): w tym przypadku mutacji ulega jeden z genów (czynników transkrypcyjnych) istotnych dla prawidłowej ekspresji MHC klasy II na powierzchni limfocytów T. U chorych z zespołem nagich limfocytów obserwuje się znaczny spadek limfocytów T CD4+ w efekcie zaburzonego ich dojrzewania w grasicy, ale również na skutek braku ich aktywacji w obwodowych narządach limfatycznych.
Istnieje również pewna grupa chorób zakaźnych, o których wiemy, że przebieg choroby lub w ogóle fakt bycia podatnym lub opornym na zakażenie pozostaje w związku z pewnymi wariantami genetycznymi posiadanymi przez daną osobę. Dotyczy to również przebiegu niektórych chorób, w tym podatności na ciężki przebieg choroby COVID-19, która została skorelowana z występowaniem pewnych wrodzonych niedoborów odporności związanych z interferonami. Są geny, które w normalnych warunkach kodują istotne dla ludzkich komórek białko, ale pozostają również użyteczne dla wirusów zakażających komórki. Dlatego ich mutacje mogą powodować nie tylko zmiany w funkcjonowaniu samych komórek naszego organizmu, ale również sprawiać, że wirusy nie są w stanie wniknąć do komórek lub wywołać zakażenia. Sam proces jest oczywiście o wiele bardziej skomplikowany, a posiadanie danych wariantów genetycznych może nie być wystarczające, przez co mówimy tutaj raczej o tym, że dany wariant „przyczynia się”, a nie „na 100% powoduje” oporność na zakażenie.
Najbardziej znanym obecnie przykładem jest pewien autosomalny recesywny wariant genu CCR5, który sprawia, że jego posiadacze są oporni na zakażenie wirusem HIV (ang. human immunodeficiency virus). Najczęstszym opisanym dotychczas takim wariantem jest 32-zasadowa delecja, która w populacji europejskiej występuje z częstością około 10% (uwaga – częstość występowania wariantu genetycznego nie jest tożsama z częstością występowania samego zjawiska czy zaburzenia – to wariant recesywny, zatem do wystąpienia oporności niezbędne będą dwa takie warianty genetyczne). To właśnie ten gen przedarł się do massmediów za sprawą mało etycznego eksperymentu chińskiego doktora He Jiankui, który przy pomocy techniki CRISPR/Cas9 wprowadził warianty genu CCR5 do embrionów z nadzieją na uzyskanie dzieci opornych na zakażenie wirusem HIV.
Warto wspomnieć również o pewnych wariantach genu FUT2, które są związane z opornością na zakażenia żołądkowo-jelitowych norowirusów. Prawidłowo działający FUT2 daje białkowy produkt, który jest kluczowy do przyłączenia kapsydowej podjednostki VPg wirusa w celu wniknięcia do komórki, zatem jego zmutowana postać po prostu uniemożliwia wirusowi wnikanie i zakażanie komórek. W warunkach fizjologicznych gen FUT2 bierze też udział w prawidłowym działaniu aparatu Golgiego i powstawaniu antygenu H na powierzchni komórek krwi, a także związany jest z tzw. fenomenem Bombay.
Z kolei nabyte (wtórne) niedobory odporności, które zostaną omówione w osobnym artykule, mogą być wywołane pewnymi zakażeniami i przebytymi chorobami, takimi jak odra, ale również zaburzenia odżywiania, niedobory składników odżywczych, stosowane leki. Również zespół nabytego niedoboru odporności (ang. acquired immunodeficiency syndrome ‒ AIDS), którego przyczyną jest zakażenie ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV) niezmiennie pozostaje globalnym problemem, w wielu krajach niezmiennie zbierającym obfite żniwa.
dr Paula Dobosz
Kierownik Zakładu Genetyki i Genomiki Centralnego Szpitala Klinicznego MSWiA w Warszawie. Genetyk, specjalistka genetyki i genomiki nowotworów oraz medycyny genomowej. Jako jedna z kilkunastu pierwszych osób na świecie, uzyskała dyplom Genomic Medicine. Absolwentka m.in. Uniwersytetu Jagiellońskiego, Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego oraz Cambridge University.
Redaktor wydania: Dorota Kobierzewska
Do najczęstszych objawów klinicznych sugerujących istnienie niedoborów odporności należą:
|
Wrodzone niedobory odporności, nazywane też pierwotnymi, są wynikiem istniejących nieprawidłowości genetycznych, najczęściej mutacji pojedynczych genów.
Dotychczas zostało opisanych ponad 300 różnych jednostek chorobowych, choć obecny rozwój genomiki i trwające intensywne analizy tych części genomu człowieka, które nie kodują białek, a mogą zawierać istotne elementy regulatorowe ekspresji genów, przynoszą nowe wyjaśnienia istniejących dotychczas niepewności. Dysfunkcja może być stwierdzana na poziomie tworzenia lub dojrzewania komórki bądź składania białka, ale także na poziomie wydzielania lub funkcjonowania, jak również ewentualnego tworzenia kompleksów lub interakcji z innymi białkami i elementami układu immunologicznego. Niektóre deficyty mogą być na tyle subtelne i trudne do wykrycia, iż dopiero nałożenie się innych czynników (np. wystąpienie infekcji spowodowanej konkretnym patogenem) może spowodować manifestację niedoboru. Szacuje się, że nawet jedna na 500 osób obecnie żyjących w krajach rozwiniętych może mieć wrodzone niedobory odporności, choć ich przebieg czy stopień nasilenia bywają skrajnie różne. Część z nich nigdy nie będzie wymagało leczenia, a nawet mogą nie zostać wykryte z powodu bardzo lekkiego przebiegu.
Objawy wrodzonych niedoborów odporności
Pojawiają się już we wczesnym dzieciństwie, a ich rodzaj i stopień nasilenia zależą przede wszystkim od zaistniałej mutacji, jej rodzaju, lokalizacji i ewentualnych mechanizmów kompensacyjnych, o ile jest to możliwe. Duża część wrodzonych niedoborów odporności prowadzi do śmierci już w dzieciństwie, nawet zanim będzie możliwe prawidłowe rozpoznanie. Warto jednak postawić na diagnostykę genetyczną z uwagi na dziedziczność tego typu chorób oraz ewentualną informację dla rodziców, istotną zwłaszcza wtedy, gdy w perspektywie planowane jest kolejne potomstwo. Takie informacje są również ogromnie cenne dla całej rodziny, także dalszej, przez wzgląd na możliwe mechanizmy dziedziczenia, takie jak sprzężenie z chromosomem X.
| Ciekawostką medyczną pozostaje odkrycie, iż większość deficytów odporności uwarunkowanych genetycznie, z przynajmniej umiarkowanym przebiegiem lub ciężkim, jest najczęściej wynikiem mutacji genów sprzężonych z chromosomem X, a znacznie rzadziej innych genów związanych z budową czy funkcjonowaniem układu immunologicznego położonych na autosomach. W większości tego typu mutacje są recesywne, a o wiele większą niż populacyjna częstość występowania tego typu zaburzeń obserwuje się w tych populacjach świata, w których przez długi czas dopuszczalne były (a czasem nadal są) małżeństwa w bliskim pokrewieństwie. |
Koronnym przykładem podręcznikowym pozostaje tutaj zespół SCID (ang. severe combined immunodeficiency), najczęściej powodowany przez mutacje w genach RAG1 lub RAG2. Całkowita utrata funkcji jednego z tych genów daje typowy obraz kliniczny schorzenia, a przebieg choroby jest bardzo ciężki. Jednakże hipomorficzne mutacje jednego z tych genów mogą dawać obraz kliniczny zupełnie innego, znacznie lżejszego w swoim przebiegu schorzenia, jak zespół Omenna (mamy tutaj do czynienia z przewagą symptomów skórnych i autoimmunizacyjnych).
Wrodzone niedobory odporności często dzieli się na podgrupy
W zależności od komponentu, jaki ulega zaburzeniu w wyniku danej mutacji genetycznej możemy rozróżnić niedobory odporności związane z zaburzeniami budowy, dojrzewania lub funkcjonowania komórek fagocytujących, z zaburzeniami budowy, dojrzewania lub funkcjonowania limfocytów T lub B, z zaburzeniami budowy, dojrzewania lub funkcjonowania układu dopełniacza itd.
Do tej pierwszej grupy chorób związanych z zaburzeniami wrodzonej odporności zaliczamy np. przewlekłą chorobę ziarniniakową (ang. chronic granulomatous disease ‒ CGD), choroby wynikające z zaburzenia adhezji leukocytów (np. mutacje w genach integryn), niedobory składników układu dopełniacza (np. mutacje genu kodującego białko dopełniacza C3 najczęściej są śmiertelne, podczas gdy mutacje prowadzące do niedoborów elementów C2 i C4 powodują wzrost podatności, a zarazem i częstości zakażeń wirusowych i bakteryjnych), zespół Chediaka-Higashiego (tutaj w wyniku pewnych mutacji ziarnistości lizosomalne w fagocytach nie działają prawidłowo, co klinicznie manifestuje się m.in. wyższą podatnością na zakażenia bakteryjne).
Ciężkie niedobory odporności są z kolei związane z uwarunkowanymi genetycznie zaburzeniami budowy, dojrzewania lub funkcjonowania limfocytów T i B. Określane są często zbiorczą nazwą SCID, choć znanych jest już kilka różnych genów, których mutacje mogą prowadzić do rozwoju tego typu chorób.
Istnieją również izolowane niedobory odporności jedynie niektórych komponentów układu immunologicznego, np. agammaglobulinemia sprzężona z chromosomem X – jej przyczyną jest mutacja genu kodującego pewną kinazę tyrozynową, znaną jako kinaza tyrozynowa Brutona (BTK). To kluczowy enzym szlaku przeżycia, proliferacji i dojrzewania ludzkich limfocytów B. Chorobą z tej samej grupy, choć mającą zwykle nieco łagodniejszy przebieg, jest zespół DiGeorge’a, w którym znacznie obniżony jest poziom limfocytów T, lecz poziom limfocytów B pozostaje zwykle w normie. Powodem jest mikrodelecja w obrębie długiego ramienia chromosomu 22, mogąca obejmować nawet do 40 genów znajdujących się w tym obszarze, a zasięg mutacji jest związany z manifestacją kliniczną choroby i występujących u danego pacjenta objawów, które dotykają nie tylko układu immunologicznego, ale również nerwowego czy krwionośnego.
Z kolei wrodzone zaburzenia aktywacji limfocytów T mogą być bezpośrednio związane z niewłaściwą ekspresją kompleksu MHC, tak jak ma to miejsce w tzw. zespole nagich limfocytów (ang. bare lymphocyte syndrome ‒ BLS): w tym przypadku mutacji ulega jeden z genów (czynników transkrypcyjnych) istotnych dla prawidłowej ekspresji MHC klasy II na powierzchni limfocytów T. U chorych z zespołem nagich limfocytów obserwuje się znaczny spadek limfocytów T CD4+ w efekcie zaburzonego ich dojrzewania w grasicy, ale również na skutek braku ich aktywacji w obwodowych narządach limfatycznych.
|
Warto pamiętać o jeszcze jednym możliwym stopniu skomplikowania w przypadku wrodzonych niedoborów odporności: uszkodzenie jednego genu nie wyklucza możliwości uszkodzenia innego lub współwystępowania dwóch różnych chorób u tego samego pacjenta. Możliwe są również sytuacje, w których nieprawidłowy wariant genetyczny jednego genu będzie wpływał na budową i/lub funkcjonowanie więcej niż jednego komponentu układu immunologicznego, np. zarówno komórek fagocytujących, jak i układu dopełniacza.
Tego typu choroby pozostają jednak w dużej mierze nieuleczalne, choć nadzieją są coraz bardziej zaawansowane i wykorzystujące najnowsze zdobycze nauki terapie genowe. W przypadku, w którym całkowite wyleczenie nie będzie możliwe, tego typu terapia może przynajmniej doprowadzić do zmniejszenia nasilenia objawów lub zupełnego ich wyeliminowania. Żelazną zasadą pozostaje jednak najwcześniejsze możliwe wdrożenie terapii. |
Przebieg choroby a wariant genetyczny
Istnieje również pewna grupa chorób zakaźnych, o których wiemy, że przebieg choroby lub w ogóle fakt bycia podatnym lub opornym na zakażenie pozostaje w związku z pewnymi wariantami genetycznymi posiadanymi przez daną osobę. Dotyczy to również przebiegu niektórych chorób, w tym podatności na ciężki przebieg choroby COVID-19, która została skorelowana z występowaniem pewnych wrodzonych niedoborów odporności związanych z interferonami. Są geny, które w normalnych warunkach kodują istotne dla ludzkich komórek białko, ale pozostają również użyteczne dla wirusów zakażających komórki. Dlatego ich mutacje mogą powodować nie tylko zmiany w funkcjonowaniu samych komórek naszego organizmu, ale również sprawiać, że wirusy nie są w stanie wniknąć do komórek lub wywołać zakażenia. Sam proces jest oczywiście o wiele bardziej skomplikowany, a posiadanie danych wariantów genetycznych może nie być wystarczające, przez co mówimy tutaj raczej o tym, że dany wariant „przyczynia się”, a nie „na 100% powoduje” oporność na zakażenie.
Najbardziej znanym obecnie przykładem jest pewien autosomalny recesywny wariant genu CCR5, który sprawia, że jego posiadacze są oporni na zakażenie wirusem HIV (ang. human immunodeficiency virus). Najczęstszym opisanym dotychczas takim wariantem jest 32-zasadowa delecja, która w populacji europejskiej występuje z częstością około 10% (uwaga – częstość występowania wariantu genetycznego nie jest tożsama z częstością występowania samego zjawiska czy zaburzenia – to wariant recesywny, zatem do wystąpienia oporności niezbędne będą dwa takie warianty genetyczne). To właśnie ten gen przedarł się do massmediów za sprawą mało etycznego eksperymentu chińskiego doktora He Jiankui, który przy pomocy techniki CRISPR/Cas9 wprowadził warianty genu CCR5 do embrionów z nadzieją na uzyskanie dzieci opornych na zakażenie wirusem HIV.
Warianty genu FUT2
Warto wspomnieć również o pewnych wariantach genu FUT2, które są związane z opornością na zakażenia żołądkowo-jelitowych norowirusów. Prawidłowo działający FUT2 daje białkowy produkt, który jest kluczowy do przyłączenia kapsydowej podjednostki VPg wirusa w celu wniknięcia do komórki, zatem jego zmutowana postać po prostu uniemożliwia wirusowi wnikanie i zakażanie komórek. W warunkach fizjologicznych gen FUT2 bierze też udział w prawidłowym działaniu aparatu Golgiego i powstawaniu antygenu H na powierzchni komórek krwi, a także związany jest z tzw. fenomenem Bombay.
Będzie ciąg dalszy
Z kolei nabyte (wtórne) niedobory odporności, które zostaną omówione w osobnym artykule, mogą być wywołane pewnymi zakażeniami i przebytymi chorobami, takimi jak odra, ale również zaburzenia odżywiania, niedobory składników odżywczych, stosowane leki. Również zespół nabytego niedoboru odporności (ang. acquired immunodeficiency syndrome ‒ AIDS), którego przyczyną jest zakażenie ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV) niezmiennie pozostaje globalnym problemem, w wielu krajach niezmiennie zbierającym obfite żniwa.
Bibliografia:
- „How the Immune System Works” L. Sompayrac; Wydawnictwo Wiley Blackwell 2016.
- „Immunologia – funkcje i zaburzenia układu immunologicznego” red. A.K. Abbas, A.H. Lichtman, S. Pillai; Wydawnictwo Elsevier 2020.
- „Immunologia – teoretyczny i praktyczny przewodnik” red. I. Wojciechowska-Koszko, B. Dołęgowska; Wydawnictwo Pomorskiego Uniwersytetu Medycznego w Szczecinie 2020.
- „Immunologia” red. J. Gołąb, M. Jakóbisiak, W. Lasek, T. Stokłosa; Wydawnictwo PZWL 2017
- „Diagnostyka immunologiczna w praktyce lekarskiej” red. J. Żeromski, K. Madaliński, J.M. Witkowski; Wydawnictwo Mediton 2017.
- doi: 10.1038/s41590-021-01030-z.
- https://www.nature.com/articles/d41586-020-00001-y.
- https://en.wikipedia.org/wiki/He_Jiankui_affair.
- https://www.nature.com/articles/s12276-021-00592-0.
- https://www.nature.com/articles/s41586-022-04447-0.
- https://www.nature.com/articles/s41590-022-01174-6.
Redaktor wydania: Dorota Kobierzewska