Drugi rodzaj odpowiedzi, odpowiedź warunkowana przez limfocyty T, nazywana z tego powodu komórkową, polega w dużym uproszczeniu na bezpośrednim atakowaniu patogenów przez limfocyty T. Nie jest tajemnicą, iż mechanizmy genetyczne regulujące odpowiedź komórkową, jak również sam proces powstawania tak szerokiego repertuaru limfocytów T, pozostają wciąż w dużej mierze przedmiotem analiz naukowych. Dopiero w 2019 roku po raz pierwszy udało się precyzyjnie zmapować najważniejsze geny regulujące pracę leukocytów ludzkich, w tym szczególnie interesujących limfocytów Th2. To idealnie obrazuje poziom trudności badań genetycznych związanych z analizą tych regionów genomu, w których znajdują się geny kodujące elementy układu immunologicznego. Na podstawie odkryć z 2019 roku do dziś opisano już dość precyzyjnie sposób aktywacji limfocytów Th2, jak również genetyczne podłoże mechanizmów ich różnicowania i skutecznej eliminacji obcych antygenów.

Limfocyty T

Wytwarzane są z komórek macierzystych szpiku kostnego. Następnie, w drodze do swojej docelowej tkanki limfatycznej, dojrzewają w grasicy. Tam, w procesie różnicowania, który wciąż jest przedmiotem badań, stają się immunologicznie kompetentne, a zatem zdolne do wywoływania odpowiedzi immunologicznej. Limfocyty T rozpoznają i reagują na specyficzne antygeny znajdujące się na powierzchni wielu komórek, w tym własnych komórek zaatakowanych przez patogeny. Cały proces rozpoznawania, aktywacji i atakowania jest ściśle regulowany na poziomie genetycznym i na tyle skomplikowany, że niezmiennie pozostaje jedną z największych białych plam na ogromnej mapie naszej wiedzy, tak genetycznej, jak i immunologicznej.

Wyróżnia się trzy główne klasy limfocytów T:

• pomocnicze (oznaczane jako Th, od angielskiego helpers), ich praca polega najczęściej na uwalnianiu substancji aktywujących odpowiedź immunologiczną lub ją wzmacniających;
• cytotoksyczne (oznaczane jako Tc, cytotoksyczne), które rozpoznają i niszczą obce komórki, ale również czasem komórki nowotworowe;
• regulatorowe, znane też jako supresorowe (T reg, od słowa „regulatory”), które hamują odpowiedź immunologiczną, ponieważ uwalniają cytokiny blokujące aktywność pozostałych limfocytów, nie tylko T, ale również B.

Szczegółowy opis genetycznego podłoża ich funkcjonowania zdecydowanie wykracza poza ramy tego artykułu, jednakże nie sposób nie wspomnieć tu o genach HLA, które uważa się za najtrudniejsze do analizy genetycznej.

Geny HLA

Geny HLA, kodujące antygeny ludzkiego układu zgodności tkankowej (ang. human leukocyte antigens), dzielą się na trzy główne podregiony: geny należące do klasy I, II oraz III. Antygeny klas I i II mają w dużej mierze wspólne zadanie: prezentowanie niewielkich peptydów na powierzchni komórek tak, aby mogły być rozpoznane przez limfocyty T. Klasa I jest zaangażowana w prezentowanie antygenów limfocytom z markerem CD8, a klasa II ‒ limfocytom CD4. Geny, które kodują cząsteczki HLA klasy I, położone są na chromosomie 6 dystalnie (najbliżej telomeru).

Pod względem ich lokalizacji w genomie geny HLA są trudne do analizy. Geny klasy II zlokalizowane są proksymalnie, najbliżej centromeru. Region genomu kodujący cząsteczki klasy III znajduje się pomiędzy regionami zawierającymi geny kodujące antygeny klas I i II. Region klasy I zawiera klasyczne i dobrze opisane geny HLA-A, HLA-B i HLA-C. Kodują one łańcuchy ciężkie cząsteczek klasy I. Również w tym regionie znajdują się jeszcze inne geny, zwane HLA-E, HLA-L, HLA-J, HLA-K, HLA-H i HLA-G, które kodują tzw. nieklasyczne cząsteczki HLA. Wyodrębnia się 5 głównych typów białka HLA klasy II oznaczonych jako HLA-DP, HLA-DQ, HLA-DR (klasyczne) oraz HLA-DM, HLA-DO (nieklasyczne). I wreszcie w regionie klasy III zidentyfikowano już ponad 50 genów, a wśród nich m.in. składowe dopełniacza C4, C2, a także białka uczestniczące w powstawaniu stanów zapalnych lub aktywacji komórek NK, a nawet białka szoku cieplnego – HSP (ang. heat shock proteins) oraz białka należące do superodziny TNF (ang. tumor necrosis factor).

COVID-19 a limfocyty pamięci T

Wydaje się, że w przypadku infekcji COVID-19 komórki pamięci T nie tylko identyfikują i niszczą komórki zakażone wirusem, ale po przebytej chorobie pozostają w organizmie i mogą szybko reagować zawsze wtedy, gdy ten sam patogen znów się pojawi. Na podstawie danych zebranych w wyniku obserwacji przebiegu infekcji wywoływanych innymi koronawirusami, np. SARS-CoV-1, sugeruje się, że żywotność limfocytów T pamięci w tym przypadku może liczyć się w dziesięcioleciach. Jedne z pierwszych badań, jakie dotychczas ukazały się w tym obszarze, analizowało próbki krwi od 23 osób, które przeszły zakażenie SARS-CoV-1 w sposób ciężki: odnaleziono w nich limfocyty pamięci T specyficzne dla wirusa SARS-CoV-1 sprzed 17 lat.

Z drugiej jednak strony wiadomo już, że możliwe jest ponowne zachorowanie na COVID-19 w krótkim czasie, co może jasno sugerować, iż przynajmniej u części pacjentów nie dochodzi do wytworzenia pamięci immunologicznej. Dla przykładu w Korei Południowej już w bardzo początkowym okresie pandemii zanotowano 263 przypadki ponownego zakażenia koronawirusem u chorych, którzy zaledwie kilka tygodni wcześniej przeszli COVID-19 i mieli ujemny wynik testu na obecność koronawirusa SARS-CoV-2. Tamtejsi specjaliści z koreańskiego Centrum Kontroli i Zapobiegania Chorobom wskazywali na bardzo ciekawy mechanizm tego zjawiska: otóż ustalono, że przyczyną dodatnich wyników u tych osób nie było ani ponowne zakażenie, ani też reaktywacja wirusa, lecz pozostałości przebytej infekcji w postaci fragmentów RNA w drogach oddechowych badanych osób. Uważa się obecnie, że takie resztkowe RNA może się utrzymywać w organizmie nawet do kilku miesięcy po przechorowaniu COVID-19.

Odporność krzyżowa

Kolejnym mechanizmem wartym uwagi jest odporność krzyżowa, czyli zjawisko, w którym po wcześniejszym narażeniu układu odpornościowego na dany rodzaj patogenu dochodzi do zmiany reakcji organizmu na inny patogen, niejako przy okazji.

Odporność krzyżowa dość często zdarza się np. w obrębie blisko spokrewnionych ze sobą patogenów, ale może też wystąpić pomiędzy patogenami zupełnie niespokrewnionymi, a nawet należącymi do dwóch odmiennych typów, tak dalece się od siebie różniących, jak np. wirusy i bakterie.

Wydaje się, że organizm ludzki może zareagować odpornością krzyżową również na koronawirusa SARS-CoV-2 i pewne badania wskazują na występowanie tego typu zjawiska.

W jednym z nich wykazano, że komórki pamięci T powstałe w wyniku przechorowania COVID-19 obecne były u 83% pacjentów. Jednakże te same komórki wykryto również we krwi 35% zdrowych uczestników badania. Być może układ odpornościowy badanych osób nauczył się zwalczania podobnej infekcji, takiej jak SARS-CoV-1, i mógł tę „pamięć” wykorzystać także w przypadku późniejszego zakażenia koronawirusem SARS-CoV-2. Nie jest także wykluczone, że te osoby przeszły COVID-19 w sposób bezobjawowy. W wielu innych badaniach wykazano obecność limfocytów T pamięci, swoistych dla COVID-19 także u tych osób, które nie przeszły infekcji SARS-CoV-2. W opinii specjalistów takie limfocyty T najprawdopodobniej pochodziły z wcześniejszej ekspozycji na inne koronawirusy, np. znane od lat i mniej groźne, które powodują zwykłe przeziębienie. Hipotezę tę zdają się potwierdzać również kolejne badania, prezentujące przypadki osób, które nigdy nie chorowały na COVID-19, a mimo to stwierdzono u nich limfocyty pamięci T, rozpoznające zarówno nowego koronawirusa SARS-CoV-2, ale także cztery inne rodzaje znanych wcześniej nauce koronawirusów.

Znane są również przykłady wariantów genetycznych związanych z silniejszą lub słabszą produkcją limfocytów pamięci T, jak również warianty związane z ich zdolnością do produkcji przeciwciał. I tak na przykład osoby posiadające mniejszą liczbę kopii pewnego fragmentu genu IGHV1-69 (CNV) mają nieco „mniej intensywnie zachodzącą” rekombinację VDJ, podczas której wytwarzane jest także mniej nowych mutacji. W efekcie może to wpływać na zmniejszony repertuar powstających przeciwciał. W przypadku infekcji wirusem SARS-CoV-2 takie warianty nie są jeszcze znane, choć badania trwają, tak dla wielu innych, znanych od lat patogenów, istnieją już dowody naukowe: dla przykładu pewien wariant genu IGKV2-29 związany jest z podatnością na infekcję Haemophilus influenzae: wykazano, że znacząco obniża on częstość procesu rearanżacji genów związanych bezpośrednio z produkcją przeciwciał.

Warto mieć na uwadze, iż nie wszystkie choroby zakaźne prowadzą do wytworzenia komórek pamięci, i odwrotnie – pewne choroby pozostawiają po sobie ślad na całe życie.

Przykładem takiej choroby, po której zazwyczaj nie są wytwarzane komórki pamięci, jest zakażenie RSV (ang. respiratory syncytial virus) u dzieci. Jest ono niezwykle powszechne, uważa się, że aż u 95% dzieci w wieku do 2. roku życia stwierdza się przeciwciała, które świadczą o kontakcie z tym wirusem. Jednakże przebycie zakażenia nie chroni dziecka przed ponowną infekcją.

Z drugiej strony przykładem takiej choroby, którą układ odpornościowy bardzo dobrze „zapamiętuje”, jest odra. Jej przechorowanie lub przyjęcie szczepienia ochronnego najczęściej prowadzi do wytworzenia odporności na całe życie. Wirus odry jest nie tylko bardzo groźnym patogenem, ale wydaje się być unikalny także z uwagi na swoją zdolność do wywoływania zjawiska znanego w literaturze przedmiotu jako amnezja immunologiczna. W dużym uproszczeniu polega ono na niszczeniu istniejących wcześniej komórek pamięci B, jak również generalnie obniżaniu ich liczby w organizmie. Dodatkowo u osób, które przeszły odrę, obserwuje się spadek nawet o 70% repertuaru wszystkich istniejących przed infekcją przeciwciał. Wiadomo już tym samym, że większość przypadków zgonów związanych z odrą może nie być bezpośrednio powodowana samym wirusem odry, lecz wywołaną wirusem immunosupresją i następującymi w efekcie kolejnymi infekcjami. Ponadto nabyta wcześniej odporność na inne choroby, w tym za sprawą szczepień ochronnych, może być dosłownie i całkowicie „wymazywana” po przechorowaniu odry.

Zjawisko to jest szczególnie niebezpieczne przy obecnej tendencji do unikania szczepień ochronnych i zwiększającej się globalnie liczby zachorowań na odrę. W samym tylko 2019 roku zanotowano globalnie ponad 500 tys. przypadków, w tym w samej Europie zaobserwowano wzrost zachorowań o ponad 30% w stosunku do wcześniejszych lat. Za ten stan rzeczy obwiniane są przede wszystkim ruchy antyszczepionkowe i szerząca się głównie za pośrednictwem internetu infodemia, skłaniająca wielu młodych rodziców do podważania medycznych i naukowych autorytetów, a w ślad za tym do odrzucania zdobyczy nowoczesnej medycyny, w tym szczepień ochronnych.

---

dr Paula Dobosz
Kierownik Zakładu Genetyki i Genomiki Centralnego Szpitala Klinicznego MSWiA w Warszawie. Genetyk, specjalistka genetyki i genomiki nowotworów oraz medycyny genomowej. Jest jedną z kilkunastu osób, które jako pierwsze uzyskały dyplom Genomic Medicine. Absolwentka m.in. Uniwersytetu Jagiellońskiego, Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego oraz Cambridge University.